Антифосфолипидный синдром

Что лежит в основе антифосфолипидного синдрома

Упрощенно говоря, все аутоиммунные процессы можно представить как реакции собственной иммунной системы, направленные против собственных тканей. В физиологических условиях во время внутриутробного развития плода в его иммунной системе протекают процессы, ответственные за возникновение иммунологической толерантности. Иммунологическая толерантность это отсутствие реакций на определенные виды антигенов. В частности, иммунная система человека находится в состоянии толерантности к собественным тканям. Такой механизм необходим для того, чтобы факторы защиты против воздействия внешних инфекционных агентов и чужеродных тканей не вредили бы своему собственному организму. В нормальной иммунной системе функционирует система распознавания «свой-чужой». Все ткани организма человека несут для своей иммунной системы сигнал «свой». Благодаря ему иммунная система не проявляет агрессии к тканям своего организма, однако моментально реагирует на те факторы, которые не несут сигнала «свой». В процессе формирования аутоиммунных реакций происходит аномальная активация факторов защиты от собственных тканей. При этом становится возможной атака иммунной системой тканей своего организма.В настоящее время существует мнение, что склонность к аутоиммунным процессам заложена в наследственной информации и существуют люди, у которых вероятность развития аутоиммунных заболеваний более высока.

При антифосфолипидном синдроме в организме беременной женщины начинают вырабатываться антитела к фрагментам клеток и некоторым органическим соединениям. Эти антитела называются антифосфолипидными антителами или антителами к фосфолипидам. Фосфолипиды это соединения, которые входят в состав клеточных мембран. Повышение уровня антифосфолипидных антител ведет к повреждению клеток, выстилающих сосуды – эндотелиоцитов. Эндотелиоциты вырабатывают простагландины Е2 и тромбоксан. Повреждение эндотелия ведет к нарушению выработки простагландинов и тромбоксана сосудистой стенкой.

Так как фосфолипиды входят в состав стенки тромбоцитов, то появление антител к фосфолипидам ведет к нарушению структуры тромбоцитов и к изменению в их способности к агрегации.

Появление антител к фосфолипидам нарушает регуляцию некоторых иммунных процессов, а также вызывает повреждения структур плаценты.

Различают первичный и вторичный антифосфолипидный синдром. Первичный антифосфолипидный синдром возникает без какой –либо связи с другими заболеваниями. Вторичный антифосфолипидный синдром развивается на фоне уже присутствующих аутоиммунных заболеваний, например при системной красной волчанке.

В чем заключается опасность антифосфолипидного синдрома для беременных

Женщины с антифосфолипидным синдромом имеют более высокую вероятность развития преэклампсии в сроках до 34 недель. У некоторых беременных преэклампсия протекает настолько тяжело, что вызывет необходимость стимулировать преждевременные роды. Антифосфолипидный синдром также может вызывать бесплодие, замершую беременность и преждевременные роды.

Во время беременности у женщин с антифосфолипидным синдромом может развиться полиорганная недостаточность.

Смерть плода в сроке 20 и более недель гестации может быть связана с этим синдромом. У нелеченных пациенток с антифосфолипидным синдромом смерть плода может наступить приблизительно в 90% случаев. Лечение способно снизить этот процент до 25%.

Частота встречаемости основных клинических проявлений АФС

Встречаемость Клинические проявления
Частота >30% Тромбоз глубоких вен конечностей;спонтанные аборты на поздних сроках,тромбоцитопения
Частота >20% Сетчатое ливедо, мигрень, инсульт.
Частота>10% Тромбоэмболия легочной артерии; транзиторные ишемические атаки, спонтанные аботы на ранних сроках, утолщение и дисфункци клапанов сердца, гемолитическая анемия.
Частота >1% Преэклампсия и эклампсия, тромбоз артерий верхних и нижних конечностей,тромбоз артерий сетчатки, эписиндром, острая энцефалопатия, мультиинфарктная деменция, язвы ног, гангрена пальцев рук и ног, некрозы кожи, преходящая слепота, нейропатия зрительного нерва, инфаркт миокарда, легочная гипертензия, ишемия пищевода и кишечника, инфаркт селезенки; тромбоз почечных артерий и вен.
Частота < 1% Транзиторная амнезия, церебральная атаксия, тромбоз мозговых вен, тромбоз вен сетчатки, внутрисердечный тромбоз, инфаркт поджелудочной железы, синдром Аддисона, синдром Бадда-Киари, острый респираторный дистресс-синдром взрослых, легочные геморрагии.

На 13-м международном конгрессе по антифосфолипидным антителам ревматологи особое внимание уделили одной из самых тяжелых клинических форм патологии, связанной с АФА  — катастрофический АФС (КАФС-синдром Ашерсона). (Asherson RA., Cervera R., de Groot PR, et al

Catastrophic antiphospholipid syndrome: inter-national consensus on classification criteria and treatment guidelines. Lupus. 2003, 12, 530-534).Этот симптомокомплекс обусловлен вовлечением в процесс многих органов за короткий промежуток времени. Возникает полиорганная окклюзия мелких сосудов. С точки зрения патофизиологии КАФС – диффузная тромботическая микроваскулопатия. И хотя частота КАФС составляет всего 1% из всех случаев АФС, этот симптомокомплекс представляет собой серьезное, угрожающее жизни состояние, которое в 50% случаев приводит к смерти пациентов. Для улучшения алгоритма более точной и своевременной диагностики КАФС был разработан пошаговый подход.  В этот алгоритм был включен предшествующий анамнез, т.е. наличие клинических симптомов АФС, постоянная серологическая позитивность, число вовлеченных органов, наличие микротромбов по данным биопсии. Подобные патоанатомические изменения возникают и при таких тяжелых состояниях, как тромботическая тромбопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром, злокачественная гипертензия, HELLP-синдром (опасное осложнение в акушерстве, возникающее на сроке 35 недель и приводящее к почечной недостаточности и преэклампсии). Тромботическая микроангиопатия, сопровождающаяся высокой концентрацией АФА в крови, описана при всех выше перечисленных состояниях, что позволило ученым сформулировать концепцию микроангиопатического антифосфолипид ассоциированного синдрома. Факторы, провоцирующие развитие КАФС, представлены в таб.5.

Симптомы

Cимптомы антифосфолипидного синдрома зависят от локализации тромботической васкулопатии сосудистого русла и типа пораженного сосуда (крупные или средние венозные/артериальные стволы, капилляры), что обусловливает широкий/разнообразный спектр их проявлений, включающий артериальные/венозные тромбозы, неврологические/сердечно-сосудистые/кожные нарушения, акушерскую патологию, тромбоцитопению и др. проявления.

Типичным и наиболее частым проявлением антифосфолипидного синдрома являются часто рецидивирующие венозные тромбозы: тромбоз глубоких/поверхностных вен нижних конечностей, печеночных вен, вен сетчатки, воротной вены. У пациентов с АФС часто возникают легочная гипертензия, повторные эпизоды ТЭЛА, синдром верхней полой вены, надпочечниковая недостаточность, синдром Бадда-Киари. При этом венозные тромбозы развиваются в 2 раза чаще чем артериальные.

Среди артериальных тромбозов существенно преобладают тромбозы церебральных артерий, что манифестирует транзиторными ишемическими атаками/ишемическим инсультом. Другие неврологические расстройства включают гиперкинезы, мигрень, судорожный синдром, нейросенсорную тугоухость, деменцию, поперечный миелит, психические нарушения.

При антифосфолипидном синдроме достаточно часто встречаются поражения сердечно-сосудистой системы, что проявляется развитием артериальной гипертензии, ишемической кардиомиопатии, инфаркта миокарда, внутрисердечного тромбоза. Часто поражаются клапаны сердца – аортальная, митральная недостаточность или стеноз.

Почечные проявления могут варьировать от невыраженной протеинурии до острой почечной недостаточности. Проявления АФС со стороны с ЖКТ манифестируют желудочно-кишечными кровотечениями, портальной гипертензией, инфарктом селезенки, окклюзией мезентериальных сосудов. Типичными поражениями мягких тканей/кожи являются ладонная/подошвенная эритема, сетчатый ливедо, гангрена пальцев, трофические язвы; со стороны опорно-двигательного аппарата проявляется асептическими некрозами костей. Гематологическими признаками АФС являются гемолитическая анемия, тромбоцитопения, геморрагические осложнения.

Частым осложнением антифосфолипидного синдрома в акушерской практике является потеря беременности в связи с самопроизвольным повторным прерыванием беременности, фетоплацентарной недостаточностью, хронической гипоксией/задержкой внутриутробного развития плода, гестозом, преждевременными родами. Как известно, беременность сама по себе является значимым фактором риска развития гиперкоагуляции, поэтому вероятность образования тромбов у матери при наличии АФС существенно увеличивается. К наиболее нежелательным и широко распространенным явлениям, обусловленных АФС у беременных, относятся задержка внутриутробного развития/преждевременные роды. Катастрофический АФС при беременности формируется относительно редко. Наиболее часто (от 10 до 40%) встречаются преждевременные роды у пациенток при сочетании сочетание АФС и системной красной волчанкой. При беременности во II — III триместрах могут встречаться такие гематологические осложнения АФС, как выраженная тромбоцитопения.

1.Общие сведения

Антифосфолипидный синдром (АФС) – одно из аутоиммунных расстройств, особое и сложное во всех смыслах. Сложна даже история изучения и теоретического обоснования АФС как отдельного синдрома: эта история восходит к самому началу ХХ века, когда разрабатывались методы надежной диагностики сифилиса. В 1907 году лабораторно были экстрагированы необычные антитела, получившие условное название «реагины». Тридцатью годами позднее уже были известны случаи ложноположительной RW (реакция Вассермана) в отсутствие сифилиса как такового. Вскоре было установлено, что антигенное действие оказывает вещество фосфолипидкардиолипин, появился термин «биологическая ложноположительная реакция Вассермана» (Б-ЛПРВ), а также описание острого и хронического вариантов этой странной аутоиммунной реакции. Согласно клиническим наблюдениям того времени, хроническая Б-ЛПРВ могла сохраняться годами без каких-либо причин. К 50-м годам ученые уже выявили тесную статистическую связь этого состояния с СКВ (системная красная волчанка, одно из тяжелых аутоиммунных расстройств, касающихся соединительной ткани), при которой ложноположительная РВ обнаруживалась более чем у 40% больных. Затем удалось выявить в крови иммунный фактор (как впоследствии оказалось, не единственный), взаимодействующий с фосфолипидами в качестве антитела. Этот фактор, относящийся к группе иммуноглобулинов, был назван «волчаночным антикоагулянтом» (ВА), хотя обнаруживался он не только у больных СКВ. И лишь в 80-х годах, с появлением новых методов лабораторной диагностики, было дано достаточно подробное описание особого аутоиммунного симптомокомплекса, обусловленного нарушениями баланса и взаимодействия между фосфолипидами, иммуноглобулинами и коагулянтными (сворачивающими кровь) факторами. По сути, началом интенсивного изучения мировой ревматологией антифосфолипидного синдрома во всех его аспектах (этиопатогенетическом, биохимическом, клиническом и т.д.) следует считать 1986 год; в честь английского ревматолога, которому принадлежит решающая заслуга в описании и обосновании АФС, этот синдром называют также синдромом Хьюза.

Таким образом, лишь около тридцати лет назад стали объяснимыми многие случаи тяжелых осложнений в акушерско-гинекологической практике, которые ранее приходилось относить к идиопатическим (т.е. обусловленным сугубо индивидуальными или неизвестными причинами) расстройствам.

Обратим внимание на то, что рассматриваемую аутоиммунную патологию пока никто не называет «болезнью». АФС рассматривается именно как синдром, т.е

более-менее цельный и обладающий собственной «логикой» комплекс симптомов, который может встречаться как на фоне (или, возможно, вследствие) других заболеваний, так и самостоятельно.

Факторы, провоцирующие развитие КАФС

Факторы Частота %
Инфекции 26,08
Хирургические вмешательства или травмы 9,56
Лекарственные препараты в том числе оральные контрацептивы 3,47
Злокачественные опухоли 3,47
Системная красная волчанка 1,73
HELLP — синдром 1,73

Итак, триада антител, определяемых в крови больных АФС – это антикардиолипиновые антитела, антитела к β-2ГП1 и волчаночный антикоагулянт, составляют основу для постановки лабораторного диагноза АФС. Уоллах Ж. Лабораторная диагностика/Ж. Уоллах. – 8-е издание. – М.: Эксмо, 2013. – 1360 с.).

Антикардиолипиновые антитела (АКА) – антитела к фосфолипидам (дифосфатилглицеролу или кардиолипину). Это ведущий показатель наличия АФС у больных. Они составляют основную фракцию антител к фосфолипидам. АКА, вызывающие развитие АФС являются β-2ГП1-зависимыми, в то время как АКА, циркулирующие в небольшом количестве у здоровых людей и у пациентов с различными инфекционными заболеваниями, являются β-2ГП1-независимыми. АКА встречаются в 5 раз чаще, чем ВА. Риск развития инсультов, выкидышей и тромбозов глубоких вен у пациентов с АКА в 2-4 раза выше, чем у тех, у кого их не обнаруживают.  Нарастание уровня АКА является чувствительным с специфичным лабораторным тестом, характеризующим риск развития тромбоэмболических осложнений. Если АКА обнаруживают в высоких концентрациях в крови беременных, то без лечения у 95% наблюдается выкидыш. IgM АКА являются чувствительным маркером правильно выбранной тактики терапии, предупреждающей развитие осложнений. АКА определяют методом ELISA против IgA, IgM, IgG. Референсные величины АКА в сыворотке: IgG — <19 ME/мл; IgM — <10 ME/мл.

Обнаружение АКА в сыворотке крови одновременно с антителами к β-2ГП1 (АФА- β-2ГП1) существенно повышает специфичность диагностики АФС. Исследование АФА- β-2ГП1имеет одинаковую с АКА чувствительность в отношении диагностики АФС – (57%), но более высокую специфичность: для IgG – 100%, для IgM – 93%. Положительная предсказательная ценность этого теста (т.е. вероятность того, что у пациента с повышенным уровнем АФА- β-2ГП1 возникнут тромботические осложнения) составляет 29%, а чувствительность (т.е. вероятность того, что у больного с тромбозами будут обнаружены АФА- β-2ГП1) – 24%. АФА- β-2ГП1 определяют методом ELISA против IgG, IgM, IgA. Референсные величины АКА в сыворотке: IgG — <19 ME/мл; IgM — <10ME/мл.

Волчаночный антикоагулянт  — антитела класса IgG против отрицательно заряженных фосфолипидов клеточных мембран. Впервые был обнаружен у больных с СКВ по удлинению фосфолипидзависимых  коагуляционных тестов. Обычно наличие ВА подозревают при удлинении АЧТВ. При этом наблюдают парадоксальную реакцию – удлинение АЧТВ т возникновение тромбоза. Механизм тромботического действия ВА заключается в снижении продукции простациклина клетками эндотелия за счет ингибирования протеина S и фосфолипазы А2. Частота выявления ВА лучше коррелирует с тромбозами, чем частота выявления АКА.  При этом его обнаруживают при всех системных заболеваниях, а также у больных СПИДом, у женщин с привычным выкидышем и внутриутробной гибелью плода, а также при длительном приеме некоторых лекарственных препаратов (фенотиазин).  Выявление ВА основано на удлинении фосфолипидзависимых тестов и проходит в несколько этапов.

Последствия и осложнения

  • Тромботические осложнения (инсульт, тромбоэмболия легких, инфаркт миокарда).
  • Повторные тромбозы на фоне приема Варфарина.
  • Артериальная гипертензия.
  • Эндокардит.
  • Поражение почек, связанное с внутриклубочковым микротромбозом с развитием гломерулосклероза и нарушением функции почек.
  • Поражение сосудов печени, что проявляется увеличением размеров, повышением печеночных ферментов и асцитом.
  • Гематологические осложнения — тромбоцитопения и развитие геморрагических осложнений.
  • Парезы и параличи.
  • Эписиндром.
  • Поперечный миелит.
  • Акушерская патология, о которой указывалось выше.

Источники

  • Htut TW., Milne D., Khan MM., Watson HG. Outcomes in patients with nontriple antiphospholipid syndrome (APS) anticoagulated with rivaroxaban. // Int J Lab Hematol — 2021 — Vol — NNULL — p.; PMID:33470532
  • Cheng C., Cheng GY., Denas G., Pengo V. Arterial thrombosis in antiphospholipid syndrome (APS): Clinical approach and treatment. A systematic review. // Blood Rev — 2020 — Vol — NNULL — p.100788; PMID:33341301
  • Vomero M., Finucci A., Barbati C., Colasanti T., Ceccarelli F., Novelli L., Massaro L., Truglia S., Pensa C., Mauro FR., Foà R., Valesini G., Conti F., Alessandri C. Increased eryptosis in patients with primary antiphospholipid syndrome (APS): a new actor in the pathogenesis of APS. // Clin Exp Rheumatol — 2020 — Vol — NNULL — p.; PMID:33124577
  • Franco AMM., Medina FMC., Balbi GGM., Levy RA., Signorelli F. Ophthalmologic manifestations in primary antiphospholipid syndrome patients: A cross-sectional analysis of a primary antiphospholipid syndrome cohort (APS-Rio) and systematic review of the literature. // Lupus — 2020 — Vol29 — N12 — p.1528-1543; PMID:32814509
  • Riancho-Zarrabeitia L., Martínez-Taboada V., Rúa-Figueroa I., Alonso F., Galindo-Izquierdo M., Ovalles J., Olivé-Marqués A., Fernández-Nebro A., Calvo-Alén J., Menor-Almagro R., Tomero-Muriel E., Uriarte-Isacelaya E., Botenau A., Andres M., Freire-González M., Santos Soler G., Ruiz-Lucea E., Ibáñez-Barceló M., Castellví I., Galisteo C., Quevedo Vila V., Raya E., Narváez-García J., Expósito L., Hernández-Beriaín JA., Horcada L., Aurrecoechea E., Pego-Reigosa JM. Antiphospholipid syndrome (APS) in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) implies a more severe disease with more damage accrual and higher mortality. // Lupus — 2020 — Vol29 — N12 — p.1556-1565; PMID:32807021
  • Uludağ Ö., Bektaş M., Çene E., Sezer M., Şahinkaya Y., Gül A., Inanç M., Öcal L., Artim-Esen B. Validation of the adjusted global antiphospholipid syndrome score in a single centre cohort of APS patients from Turkey. // J Thromb Thrombolysis — 2021 — Vol51 — N2 — p.466-474; PMID:32588289
  • Balbi GGM., Pacheco MS., Monticielo OA., Funke A., Danowski A., Santiago MB., Staub HL., Rêgo J., de Andrade DCO. Antiphospholipid Syndrome Committee of the Brazilian Society of Rheumatology position statement on the use of direct oral anticoagulants (DOACs) in antiphospholipid syndrome (APS). // Adv Rheumatol — 2020 — Vol60 — N1 — p.29; PMID:32460902
  • Kotyla PJ., Islam MA. MicroRNA (miRNA): A New Dimension in the Pathogenesis of Antiphospholipid Syndrome (APS). // Int J Mol Sci — 2020 — Vol21 — N6 — p.; PMID:32197340
  • Alijotas-Reig J., Esteve-Valverde E., Ferrer-Oliveras R., Sáez-Comet L., Lefkou E., Mekinian A., Belizna C., Ruffatti A., Hoxha A., Tincani A., Nalli C., Marozio L., Maina A., Espinosa G., Ríos-Garcés R., Cervera R., Carolis S., Monteleone G., Latino O., Udry S., LLurba E., Garrido-Gimenez C., Trespidi L., Gerosa M., Chighizola CB., Rovere-Querini P., Canti V., Mayer-Pickel K., Tabacco S., Arnau A., Trapé J., Ruiz-Hidalgo D., Sos L., Farran-Codina I. Comparative study of obstetric antiphospholipid syndrome (OAPS) and non-criteria obstetric APS (NC-OAPS): report of 1640 cases from the EUROAPS registry. // Rheumatology (Oxford) — 2020 — Vol59 — N6 — p.1306-1314; PMID:31580459
  • Ahuja A., Tyagi S., Pati HP., Saxena R., Somasundaram V., Manivannan P., Tripathi P., Chandra D. Utility of Lupus Anticoagulant Assays (APTT-LA, KCT, DPT and DRVVT) in Detection of Antiphospholipid Syndrome (APS) in High Risk Pregnancy Cases. // Indian J Hematol Blood Transfus — 2019 — Vol35 — N3 — p.478-484; PMID:31388260

Диагностика антифосфолипидного синдрома

Диагностика основана на определенных клинических и лабораторных признаках. Для постановки диагноза необходимо наличие не менее 1 клинического и не менее 1 лабораторного признака заболевания.

К клиническим критериям относится наличие одного или более эпизода артериального или венозного тромбоза любой локализации (возникающего в любом органе или ткани). К акушерским признакам относится:

  • Наличие одного или более эпизода смерти плода с 10 и более недели беременности. При этом у плода отсутстуют признаки анатомических аномалий.
  • Наличие одного или более эпизода преждевременных родов с морфологически нормальным плодом на 34 неделе или ранее, вследствие тяжелой преэклампсии, эклампсии или развития плацентарной недостаточности.
  • Три или более последовательных самопроизвольных аборта в сроке до 10 недель беременности с отсутствие хромосомных, гормональных и морфологических аномалий у матери и отсутстием хромосомных аномалий у отца.

К лабораторным критериям антифосфолипидного синдрома относятся:

  • Выявление антикардиолипиновых антител IgG и /или IgM в средних и высоких концентрациях не менее ,чем в 2 случаях на протяжении 12 недель.
  • Выявление антител к волчаночному антикоагулянту IgG и /или IgM не менее ,чем в 2 случаях на протяжении 12 недель.
  • Выявление антител к бета 2 гликопротеину I в высоких концентрациях.

Так как диагноз антифосфолипидный синдром у беременных является произоводным от истории болезни и лабораторных данных, выявить клинические признаки у беременной с первичной формой заболевания не всегда удается. В случае с вторичным антифосфолипидным синдромом, котроый возникает на фоне предшествующего основного заболевания, клинические признак более очевидны.

После тромбозов , вызывающих нарушения мозгового кровообращения могут остаться неврологические изменения.

На коже могут появляться следующие поражения: синюшность кончиков пальцев , носа , ушей и губ, язвы на ногах и гангрена пальцев, фотосенсибилизация, поражения кожи по типу дискоидной волчанки и другие признаки. Причины их появления неясны.

Также возможны поражения суставов, появление выпота в плевральных полостях и перикарде, нарушения функции почек, неврологические нарушения, изменения в составе крови.

Общие сведения

Антифосфолипидный синдром (синон. синдром Хьюза, синдром волчаночных антител, синдром антифосфолипидных антител) представляет собой клинико-лабораторный симптомокомплекс, ассоциированный с гиперкоагуляцией, манифестирующий венозными/артериальными тромбозами, клапанными пороками сердца, артериальной гипертензией, акушерской патологией различной формы (поздний гестоз, невынашивание беременности, внутриутробная задержка развития плода), поражением кожи и тромбоцитопенией, которые обусловлены синтезом антител к фосфолипидам (аФЛ): кардиолипинам, к b2-гликопротеину I и волчаночного антикоагулянта, к кофакторным белкам (протеин S, протромбин, протеин С, простациклин, аннексин V).

В основе АФС — образование бимодальных аутоантител в высоком титре, активно взаимодействующих с мембранными отрицательно/нейтрально заряженными фосфолипидами и связанными с ними гликопротеинами. Основной спецификой АФС является высокая ангиотропность/тромбогенность.

В зависимости от иммуногенности/структуры различают «нейтральные» фосфолипиды (фосфатидилэтаноламини, фосфатидилхолин) и «отрицательно заряженные» (фосфатидилинозитол, кардиолипин, фосфатидилсерин). Антифосфолипидные антитела, которые вступают в реакцию с фосфолипидами представлены преимущественно волчаночным антикоагулянтом, бета2-гликопротеином-1, кардиолипинами и кофакторзависимыми белками.

Антифосфолипидные антитела способны воздействовать на множество процессов, составляющих основу процессов регуляции гемостаза. Взаимодействуя с фосфолипидами нейтрофилов, тромбоцитов, клеточными мембранами эндотелия сосудов, антитела вызывают расстройства гемостаза, проявляющиеся склонностью к гиперкоагуляции.

Клиническая значимость аФЛ определяется зависимостью их наличия/уровня в крови с развитием конкретной характерной симптоматики. Например, проявления АФС наблюдаются лишь у 30-35% лиц с положительным волчаночным антикоагулянтом и только у 40–50% лиц с умеренным/высоким уровнем волчаночного антикоагулянта.

Достоверных статистических данных об истинной распространенности АФС в человеческой популяции нет. Установлено, что в сыворотке крови высокие титры антител к фосфолипидам обнаруживаются у 0,2% здоровых лиц, а незначительное повышение уровня АТ встречается у 2-4% лиц. Заболеваниями, ассоциированными с АФС, могут страдать как мужчины, так и женщины (в том числе дети различного возраста), но антифосфолипидный синдром в 5-7 раз чаще диагностируется среди женщин, преимущественно молодого возраста (от 20 до 40 лет) и значительно реже встречается у людей пожилого возраста. При этом, отмечается увеличение частоты встречаемости аФЛ при различных аутоиммунных, воспалительных и инфекционных заболеваниях, приеме некоторых лекарственных препаратов (психотропные средства/оральные контрацептивы), онкологических заболеваниях и у лиц с иммуногенетической предрасположенностью к повышенному продуцированию аФЛ. АФС может иметь спорадический и наследственный характер, при котором наследование осуществляется по аутосомно-доминантному типу.

Проблема антифосфолипидного синдрома, проявляющегося полиорганностью симптоматики, является мультидисциплинарной, которой занимаются врачи ревматологи, кардиологи, неврологи, гематологи, гинекологи, акушеры. Ниже в таблице приведены обобщенные данные о клинических проявлениях АФС и частоте их встречаемости.

Поскольку для АФС характерна полиорганность симптоматики, а также невозможность дать описание всех клинических проявлений, рассмотрим лишь самые характерные/частые проявления АФС в контексте венозных/артериальных тромботических проявлений, часто заканчивающихся окклюзией сосудов и акушерских/гинекологических патологий, как причине прерывания беременности.

Антифосфолипидный синдром и беременность

Акушерская патология при АФС встречается часто и проявляется в виде:

  • привычного невынашивания;
  • последовательных (более трех) спонтанных абортов, при которых исключаются гормональные нарушения, дефекты матки, а также хромосомные нарушения;
  • внутриутробной гибели плода (несколько случаев) после 10 недели;
  • преждевременных родов до 34 недели, причиной которых является преэклампсия, эклампсия или плацентарная недостаточность.

Нужно отметить, что беременность на любых сроках может осложниться потерей плода, но чаще это случается в I триместре. Также беременность осложняется задержкой развития плода, поздним гестозом и эклампсией. Возможно развитие тромбозов у новорожденных, матери которых страдали АФС, что говорит о трансплацентарной передаче антител.

В лечении тромботических проявлений у беременных применяются следующие препараты:

  • антикоагулянты и антиагреганты;
  • глюкокортикоиды;
  • иммуноглобулины.

Противотромботическая терапия включает аспирин и низкомолекулярные гепарины. Для профилактики постоянных потерь плода применяются препараты аспирина 50-75-100 мг, которые рекомендуют принимать до беременности, в течение всей беременности и после рождения малыша в течение полугода. По показаниям их комбинируют с низкомолекулярными гепаринами, введение которых отменяют за 3 дня до кесарева сечения и возобновляют после родов с переходом на непрямые антикоагулянты. При лечении и профилактике тромбозов и акушерской патологии преимущественно применяется низкомолекулярные гепарины, и применение их совместно с аспирином существенно снижает риск повторных тромбозов на фоне беременности. Применение непрямых антикоагулянтов (Варфарин) противопоказано, поскольку вызывает варфариновую эмбриопатию — она характеризуется неврологическими нарушениями, нарушением роста костей и недоразвитием носовой перегородки плода.

Лечение высокими дозами глюкокортикоидов почти не применяется ввиду побочных эффектов у беременной и плода. Применение их оправдано для лечения основного заболевания (аутоиммунные заболевания), на фоне которого появился АФС, при тромбоцитопении и в случае потери беременности в прошлые разы были при лечении гепарином и аспирином. Дозы преднизолона зависят от уровня тромбоцитопении — обычно 5-15 мг в день. Назначение Преднизолона в таких дозах при аутоиммунных заболеваниях успешный исход лечения наблюдается у 95% женщин. Низкие дозы глюкокортикоидов оказывают иммуномодулирующее действие, не вызывая побочных эффектов. Нарастание титров антител, несмотря на традиционное лечение антикоагулянтами, также является показанием к назначению глюкокортикоидов. Перед родами не рекомендуется их отменять, а во время родов дополнительно вводят внутривенно Медрол во избежание недостаточности надпочечников.

Применение иммуноглобулина у беременных необходимо для подавления выработки аутоантител. Большие дозы иммуноглобулина способны эффективно подавлять выработку антител, поэтому их применяют вместо глюкокортикоидов. Рождение жизнеспособных детей отмечается при применении аспирина, гепарина и иммуноглобулина (внутривенно 1 г на1 кг веса по 2 дня каждого месяца) до 36 недель. Большинство авторов считают, что нужно начинать лечение иммуноглобулином нужно за 2 недели до зачатия. Некоторые считают, что начинать лечение нужно в 5-6 недель и продолжать до 34 недель.

3.Симптомы и диагностика

Ведущим, осевым признаком АФС является аномальная активность коагуляторной системы, т.е. проще говоря, повышенная свертываемость крови. Это проявляется, в частности, выраженной тенденцией к тромбозу магистральных сосудов и к тяжелым осложнениям в течении беременности: повторным выкидышам, преждевременным родам, плацентарной патологии, задержкам психофизического развития плода и т.д. К несчастью, у женщин антифосфолипидный синдром, – как, впрочем, и другие аутоиммунные расстройства, – встречается чаще, чем у мужчин.

У больных АФС высока вероятность развития кардиологических, неврологических, нефрологических нарушений, заболеваний печени, кожи, органов дыхания. Наиболее тяжелым, с высоким уровнем летальности, клиническим вариантом развития служит т.н. катастрофический АФС (синдром Ашерсона) – генерализованный тромбоз, следствием чего является дисфункция или отказ практически всех основных систем организма.

Диагностика антифосфолипидного синдрома, как и многие другие аспекты, остается сегодня проблематичной. Исследователи и клиницисты прилагают массу усилий к тому, чтобы сформировать достоверные, надежные, признанные на международном уровне диагностические критерии АФС. В настоящее время этот диагноз не устанавливается лишь на основании однократного обнаружения волчаночного антикоагулянта или других антител к фосфолипидам; необходимы подтверждающие лабораторные исследования иммунных факторов и биохимического состава крови, тщательное изучение анамнеза (особенно у женщин), ангиографическая диагностика с целью выявления артериального и венозного тромбоза, осмотр кожных покровов (на которых при классическом АФС проступают характерные узелки и «сеточки», более заметные при охлаждении, реже – язвочки, подкожные и подногтевые кровоизлияния).

Уход

У людей без симптомов никакого лечения не требуется. У людей с тромбозом, связанным с антифосфолипидными антителами, для предотвращения дальнейшего тромбоза используются антикоагулянты, такие как варфарин . Если используется варфарин, МНО сохраняется в пределах от 2,0 до 3,0. могут использоваться в качестве альтернативы варфарину, но не у людей, которые имеют «тройной положительный результат» на все типы антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела и анти-β2-гликопротеин I антитела).

Похоже, что антикоагулянты предотвращают выкидыш у беременных. Во время беременности вместо варфарина используют низкомолекулярный гепарин и низкие дозы аспирина из-за тератогенности варфарина . Женщинам с повторным невынашиванием беременности часто рекомендуют принимать аспирин и начинать лечение низкомолекулярным гепарином после пропуска менструального цикла . В рефрактерных случаях можно использовать плазмаферез .

Патогенез

Патофизиологические процессы при образовании антител к определенным собственным фосфолипидам до настоящего времени полностью не изучены и вызывают споры. Существует множество теорий, пытающихся выявить механизм/причины нарушения коагуляции при АФС —нарушение механизмов клеточного апоптоза, выработка антител против факторов коагуляции (протеины С и S, протромбин, аннексины), повышение тропности тромбоцитов к сосудистому эндотелию и др. Также остается не до конца выяснена роль вторичных факторов риска в развитии АФС (наличие ожирения, диабета, гипертонии, возраст, пол и др.).

Антифосфолипидные антитела представлены многочисленной группой антител, однако в практической деятельности ведущее значение имеют антитела к кардиолипину (АКЛ)/волчаночный антикоагулянт (ВА), которые, прикрепляясь к тромбоцитам/эндотелию стенок сосудов, вступают в реакции свертывания крови, что и приводит к развитию тромбозов. Также существует предположение, что антитела обладают иммунной активностью и могут непосредственно оказывать «токсическое» воздействие на различные ткани организма.

Установлено, что для запуска аутоиммунного процесса в организме должны присутствовать не только антитела к фосфолипидам, а и кофакторы, связываясь с которыми антитела формируют комплексы антиген—антитело. К таким кофакторам относятся присутствующие в сыворотке больных бета-2-гликопротеин-1, белки С и S, протромбин и др.

Процесс выработки антител к фосфолипидам осуществляется за счет эндогенных/экзогенных стимулов. Действие экзогенных стимулов (преимущественно инфекционных агентов) не относится к аутоиммунным процессам, носит преходящий характер и лечения не требует. А выработка антител при воздействии эндогенных стимулов происходит с нарушением эндотелиального гемостаза. То есть, в основе развитие АФС лежат различные аутоиммунные реакции на фосфолипидные детерминанты, что и вызывает коагулопатии различной локализации.

Фосфолипиды, являясь универсальным компонентом митохондрий/клеточных мембран, участвуют в формировании цитолеммы эндотелия сосудов, эритроцитов, тромбоцитов и клеток нервной ткани. Именно их широкое представительство в организме человека и объясняет необычайный полиморфизм/мультисистемность поражения, а также длительное персистирующие течение и широкие проявления симптоматики АФС.