Циклоспорин

Общество и культура

Имя

Естественный продукт был назван циклоспорином немецкоязычными учеными, которые первыми выделили его и циклоспорин при переводе на английский язык. В соответствии с рекомендациями по международному непатентованному названию (МНН) для лекарств y был заменен на i, так что МНН для лекарства записывается как циклоспорин.

Циклоспорин — это МНН и британское одобренное название (BAN), циклоспорин — это название, принятое в США (USAN), а циклоспорин — бывший BAN.

Доступные формы

Циклоспорин проявляет очень плохую растворимость в воде, и, как следствие, были разработаны суспензионные и эмульсионные формы лекарства для перорального применения и для инъекций. Изначально циклоспорин был выведен на рынок компанией Sandoz (теперь Novartis ) под торговой маркой Sandimmune, которая доступна в виде мягких желатиновых капсул, раствора для перорального применения и состава для внутривенного введения. Все это неводные композиции. Новая микроэмульсия Неорал для перорального введения доступна в виде раствора и мягких желатиновых капсул. Композиции Neoral предназначены для образования микроэмульсий при контакте с водой.

Общие препараты циклоспорина продаются под различными торговыми названиями, включая Cicloral ( Sandoz / Hexal ), Gengraf ( Abbott ) и Deximune ( Dexcel Pharma ). С 2002 года эмульсия циклоспорина для местного применения для лечения воспаления, вызванного сухим кератоконъюнктивитом (синдромом сухого глаза), продается под торговым названием Restasis (0,05%). Икервис — аналогичный препарат с концентрацией 0,1%. Препараты циклоспорина для ингаляции находятся в стадии клинической разработки и включают раствор в пропиленгликоле и дисперсии липосом .

Скандал 1985 года

В Октябрь 1985 г., три врача из больницы Лаэннек в Париже , профессора Филипп Эвен , пульмонолог, Жан-Мари Андриё, онколог, и доктор Ален Венет, иммунолог, проводят эксперимент с циклоспорином А на двух больных СПИДом , затем дают29 октябряпресс-конференция, на которой было объявлено, что они нашли лекарство от СПИДа, так как они видят быстрое увеличение T4-клеток у пролеченных пациентов

Журналы стремительно набирают обороты, и сам Жоэль де Росне в одной из своих книг пишет, что в будущем циклоспорин будет иметь важное значение для лечения СПИДа. Однако два пролеченных пациента умерли, а третий лечился в Гренобле

Случай с циклоспорином повлиял на имидж французских медицинских исследований, Министерства здравоохранения и автора.

Побочные эффекты препарата Циклоспорин

Со стороны почек — нередко развивается нарушение функции почек, проявляющееся повышением концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови (обычно эти эффекты наблюдаются в течение первых недель лечения, имеют дозозависимый характер и уменьшаются при снижении дозы). При длительном лечении у некоторых больных могут развиваться структурные изменения в почках (например, интерстициальный фиброз), который у пациентов с почечными трансплантатами следует дифференцировать с изменениями, обусловленными развитием хронической реакции отторжения.Со стороны пищеварительного тракта и печени — анорексия, тошнота, рвота, диарея, боль в области живота, панкреатит. Возможны обратимые нарушения функции печени, проявляющиеся повышением концентрации билирубина, активности печеночных ферментов в сыворотке крови (выраженность этих нарушений дозозависима).Со стороны сердечно-сосудистой системы — АГ (артериальная гипертензия) (особенно у больных после пересадки сердца).Со стороны нервной системы и скелетных мышц — возможны головная боль, парестезии, судороги; редко — мышечный спазм, мышечная слабость, миопатия, тремор. У больных после пересадки печени были описаны признаки энцефалопатии, нарушения зрения, сознания, а также двигательной функции (однако окончательно не установлено, вызваны ли эти изменения применением циклоспорина, основным заболеванием или другими факторами).Со стороны эндокринной системы — обратимые дисменорея и аменорея.Со стороны системы крови — слабо выраженная анемия. В редких случаях отмечено развитие тромбоцитопении, обусловленное микроангиопатической гемолитической анемией и почечной недостаточностью (гемолитический уремический синдром).Аллергические реакции — кожная сыпь.Изменение лабораторных показателей — гиперкалиемия, гипомагниемия, повышение концентрации мочевой кислоты в крови.Прочие — гипертрихоз, повышенная утомляемость, гипертрофия десен; отеки, увеличение массы тела; редко — обратимая незначительная гиперлипидемия. Имеются отдельные сообщения о развитии злокачественных и лимфопролиферативных заболеваний при лечении циклоспорином (как и другими препаратами, обладающими иммунодепрессивным эффектом), в том числе у больных с нефротическим синдромом. Есть сообщения о развитии злокачественной опухоли (в частности, кожи) у больных с псориазом.

Циклоспорин: побочные эффекты

Побочные эффекты у пациентов, получающих циклоспорин в связи с трансплантацией, как правило, являются более тяжелыми и развиваются чаще. Наиболее распространенным являются: почечная дисфункция, гипертензия, тремор, головная боль, гиперлипидемия. Другие побочные эффекты: анорексия, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, гиперплазия десен, нарушение функции печени, панкреатит, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия, гипергликемия, мышечные судороги, миалгия, мышечная слабость, миопатия, анемия, тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия, гемолитический уремический синдром, гирсутизм, аллергическая сыпь, усталость, отеки, увеличение веса, нарушение менструального цикла, гинекомастия, парестезия, симптомы энцефалопатии (судороги, спутанность сознания, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, бессонница, зрительные расстройства, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия), периферическая полиневропатия, отек диска зрительного нерва, в том числе отек диска зрительного нерва с возможным ухудшением зрения в результате повышения внутричерепного давления, не вызванного опухолью. Лимфопролиферативные и раковые заболевания развиваются с такой же частотой, как и в случае других иммунодепрессантов. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия; препарат не выводится путем диализа или гемоперфузии.

Показания к применению препарата Циклоспорин

В трансплантологии:

  • профилактика реакции отторжения после трансплантации солидных органов: почки, печени, сердца, комбинированного сердечно-легочного трансплантата, легких или поджелудочной железы;
  • терапия при реакции отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие иммунодепрессанты;
  • профилактика отторжения трансплантата после пересадки костного мозга;
  • профилактика и лечение реакции «трансплантат против хозяина».

При аутоиммунных заболеваниях:

  • эндогенный увеит (активный, угрожающий зрению увеит среднего или заднего участка глаза неинфекционной этиологии, если обычная терапия неэффективна или приводит к развитию тяжелых побочных реакций; увеит Бехчета с рецидивирующими приступами воспаления, затрагивающего сетчатку);
  • нефротический синдром у взрослых и детей, зависимый от ГКС и резистентный к ним, обусловленный патологией сосудистого клубочка (при таких заболеваниях, как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит) — для индукции ремиссии и ее поддержания, а также для поддержания ремиссии, индуцированной ГКС, и их последующей отмены;
  • тяжелое течение ревматоидного артрита в активной фазе (в случаях, когда применение традиционных противоревматических препаратов неэффективно или невозможно);
  • псориаз (показан больным с тяжелым течением псориаза, когда обычная терапия неэффективна или ее проведение невозможно);
  • атопический дерматит в тяжелой форме, в случаях, когда показана системная терапия.

Биосинтез

Биосинтез циклоспорина. Bmt = бутенилметил-треонин, Abu = L-альфа-аминомасляная кислота, Sar = саркозин

Циклоспорин синтезируется нерибосомальной пептид- синтетазой, циклоспорин-синтетазой. Фермент содержит adenylation домен, тиолирование домны, домен конденсации , а также N-метилтрансферазу домен. Adenylation домен ответственен за распознавание субстрата и активации, в то время как домен тиолирование ковалентно связывает adenylated аминокислоты с фосфопантетеин , а область конденсации удлиняется пептидной цепи. Субстраты циклоспорин синтетазы включают L- валин , L- лейцин , L- аланин , глицин , 2-аминомасляную кислоту , 4-метил треонин и D-аланин , который является исходной аминокислотой в процессе биосинтеза. С доменом аденилирования циклоспорин синтетаза генерирует ацил-аденилированные аминокислоты, а затем ковалентно связывает аминокислоту с фосфопантетеином через тиоэфирную связь. Некоторые из аминокислотных субстратов становятся N-метилированными S-аденозилметионином . На стадии циклизации из фермента высвобождается циклоспорин . Аминокислоты, такие как D-Ala и бутенилметил-L-треонин (Bmt), указывают на то, что циклоспорин синтетаза требует действия других ферментов. Рацемизация L-Ala в D-Ala аланинрацемазой зависит от пиридоксальфосфата . Образование бутенил-метил-L-треонина осуществляется поликетид-синтазой Bmt, в которой в качестве исходного материала используется ацетат / малонат.

Генный кластер

Tolypocladium inflatum , вид, который в настоящее время используется для массового производства циклоспорина, имеет гены биосинтеза, организованные в кластер из 12 генов. Из этих 12 генов SimA ( ) представляет собой циклоспорин-синтетазу, SimB ( ) представляет собой аланин-рацемазу и SimG (аналогично ) представляет собой поликетид-синтазу. Эти гены связаны с активным ретротранспозоном. Хотя эти последовательности плохо аннотированы в GenBank и других базах данных, 90% подобных последовательностей можно найти для продуцирующей циклоспорин Beauveria felina (или Amphichorda ~ ). SimB имеет два паралога в одном организме с разными, но частично совпадающими функциями из-за их низкой специфичности.

Применение препарата Циклоспорин

Дозу устанавливают индивидуально. Выбор начальной дозы и коррекцию режима дозирования в процессе лечения проводят в зависимости от данных клинических и лабораторных исследований, а также от уровня концентрации циклоспорина в плазме крови, которую определяют ежедневно.
Взрослым при пересадке солидных органов лечение циклоспорином следует начинать в дозе 10–15 мг/кг (разделенной на 2 приема) за 12 ч до операции. В течение 1–2 нед после операции назначают ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают (под контролем концентрации циклоспорина в крови) до достижения поддерживающей дозы 2–6 мг/ кг/ сут. При назначении циклоспорина в комбинации с ГКС или другими иммунодепрессантами в начале лечения его дозу можно снизить до 3–6 мг/кг.
При пересадке костного мозга циклоспорин назначают в день, предшествующий пересадке, и в трансплантационный период в течение не менее 2 нед внутрь в суточной дозе 12,5–15 мг/кг, затем переходят на поддерживающую терапию в дозе около 12,5 мг/кг/cут. Циклоспорин можно вводить в/в капельно в дозе 3–5 мг/кг/сут. Введение этой дозы продолжают непосредственно во время посттрансплантационного периода (до 2 нед), затем переходят на поддерживающую терапию пероральными формами препарата. Поддерживающее лечение продолжают не менее 3–6 мес, после чего дозу постепенно снижают таким образом, чтобы через 1 год после пересадки лечение было прекращено. У некоторых больных после прекращения лечения препаратом возможно развитие реакции «трансплантат против хозяина». В этом случае лечение следует возобновить. В случае хронического течения слабо выраженной реакции «трансплантат против хозяина» следует использовать низкие дозы циклоспорина.
Детям в возрасте старше 1 года назначают в тех же дозах, что и взрослым (из расчета на 1 кг массы тела).
При эндогенном увеите для индукции ремиссии назначают в начальной суточной дозе 5 мг/кг перорально в 1 или несколько приемов до уменьшения выраженности воспаления и улучшения остроты зрения. В тяжелых случаях дозу можно повысить до 7 мг/кг/сут на ограниченный срок (если не удается достичь желаемого эффекта, можно дополнительно назначить системно преднизолон в суточной дозе 200–600 мкг/кг). В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения минимальной эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг/сут.
При нефротическом синдроме для индукции ремиссии циклоспорин назначают в суточной дозе 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей (в 2 приема) при нормальной функции почек (за исключением случаев протеинурии). Для больных с нарушением функции почек начальная суточная доза не должна превышать 2,5 мг/кг. Если при монотерапии циклоспорином не удается достичь желаемого эффекта, особенно у больных с резистентностью к ГКС, возможно комбинирование циклоспорина с назначаемыми перорально ГКС в низких дозах. Если через 3 мес лечения не удается достичь положительного эффекта, терапию следует прекратить. Для поддерживающего лечения дозу следует медленно снизить до минимальной эффективной.
При ревматоидном артрите в течение первых 6 нед лечения суточная доза составляет 3 мг/ кг в 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточную дозу можно постепенно повысить при условии удовлетворительной переносимости, однако она не должна превышать 5 мг/ кг/ сут. Курс лечения — до 12 нед.
При псориазе для индукции ремиссии суточная доза составляет 2,5 мг/кг в 2 приема. В тяжелых случаях заболевания, когда необходимо достичь быстрого эффекта, начальная суточная доза может составлять 5 мг/кг. Если через 1 мес лечения не отмечено желаемого результата, суточную дозу можно постепенно повышать, однако она не должна превышать 5 мг/кг. Если не удалось достичь адекватного клинического эффекта при применении циклоспорина в суточной дозе 5 мг/кг в течение 6 нед, лечение следует прекратить. Доза для поддерживающего лечения больных с псориазом должна быть минимально эффективной (не выше 5 мг/кг/сут).
При атопическом дерматите рекомендуют начальную дозу 2,5 мг/кг/сут. В тяжелых случаях дозу можно повысить до 5 мг/кг/сут. При достижении положительного клинического результата дозу необходимо постепенно снижать до полной отмены.

Исследовать

Нейропротекция

В настоящее время циклоспорин проходит фазу II / III (адаптивного) клинического исследования в Европе для определения его способности уменьшать повреждение нейрональных клеток и реперфузионное повреждение (фаза III) при черепно-мозговой травме. Это многоцентровое исследование организовано NeuroVive Pharma и Европейским консорциумом по травмам мозга с использованием препарата циклоспорина NeuroVive под названием NeuroSTAT (также известного под своим торговым названием CicloMulsion, обеспечивающим защиту сердца ). В этой рецептуре вместо кремофора и этанола используется липидная эмульсионная основа . NeuroSTAT был недавно сравнен с Sandimmune в исследовании фазы I и оказался биоэквивалентным. В этом исследовании NeuroSTAT не проявлял анафилактических реакций и реакций гиперчувствительности, обнаруженных в продуктах на основе кремофора и этанола.

Циклоспорин исследовался как возможное нейропротекторное средство при таких состояниях, как черепно-мозговая травма , и в экспериментах на животных было показано, что он снижает повреждение мозга, связанное с травмой. Циклоспорин блокирует образование поры перехода митохондриальной проницаемости , которая, как было обнаружено, вызывает большую часть повреждений, связанных с травмами головы и нейродегенеративными заболеваниями . Нейропротекторные свойства циклоспорина были впервые обнаружены в начале 1990-х годов, когда два исследователя (Эскил Эльмер и Хироюки Учино) проводили эксперименты по трансплантации клеток. Неожиданным открытием было то, что CsA обладал сильным нейропротекторным действием, когда пересекал гематоэнцефалический барьер. Тот же самый процесс разрушения митохондрий через открытие поры MPT вовлечен в гораздо более тяжелые черепно-мозговые травмы.

Сердечная болезнь

Циклоспорин использовался экспериментально для лечения гипертрофии сердца (увеличения объема клеток).

Неправильное открытие поры перехода митохондриальной проницаемости (MPTP) проявляется в ишемии (ограничение кровотока в ткани) и реперфузионном повреждении (повреждение, возникающее после ишемии, когда кровоток возвращается в ткань), после инфаркта миокарда (сердечного приступа) и при мутациях в митохондриальной ДНК. полимеразы. Сердце пытается компенсировать болезненное состояние за счет увеличения внутриклеточного Ca2+для увеличения скорости цикла сократимости. Постоянно высокий уровень митохондриального кальция2+ вызывают несоответствующее открытие MPTP, ведущее к снижению сердечного диапазона функций, что приводит к сердечной гипертрофии как попытке компенсировать проблему.

Было показано, что CsA (циклоспорин A) снижает гипертрофию сердца, влияя на сердечные миоциты разными способами. CsA связывается с циклофилином D, чтобы блокировать открытие MPTP и, таким образом, снижает высвобождение белка цитохрома C, который может вызвать запрограммированную гибель клеток. CypD — это белок в MPTP, который действует как ворота; связывание CsA уменьшает количество несоответствующего открытия MPTP, что снижает внутримитохондриальный Ca2+. Снижение внутримитохондриального Ca2+позволяет обратить вспять сердечную гипертрофию, вызванную исходной сердечной реакцией. Уменьшение высвобождения цитохрома С привело к снижению гибели клеток во время травм и болезней. CsA также ингибирует кальциневриновый путь фосфатазы (14). Было показано, что ингибирование этого пути снижает гипертрофию миокарда.

Ветеринарное использование

Лекарство одобрено в США для лечения атопического дерматита у собак. В отличие от человеческой формы лекарства, более низкие дозы, используемые для собак, означают, что лекарство действует как иммуномодулятор и имеет меньше побочных эффектов, чем у людей. Преимущества использования этого продукта включают снижение потребности в сопутствующих терапиях для контроля состояния. Он доступен в виде офтальмологической мази для собак под названием Optimmune , производимой Intervet , которая является частью Merck . Он также используется для лечения сального аденита (иммунный ответ против сальных желез ), листовидной пузырчатки (аутоиммунное образование пузырей), воспалительного заболевания кишечника , анального фурункулеза (анального воспалительного заболевания) и миастении (нервно-мышечного заболевания).

Иногда его назначают в крайних случаях иммуноопосредованной гемолитической анемии .

История

В 1970 году новые штаммы грибов были выделены из образцов почвы, взятых в Норвегии и Висконсине в США, сотрудниками Sandoz (ныне Novartis ) в Базеле , Швейцария . Оба штамма производили семейство натуральных продуктов, называемых циклоспоринами. Два родственных компонента, обладающих противогрибковой активностью, были выделены из экстрактов этих грибов. Норвежский штамм Tolypocladium inflatum Gams позже был использован для крупномасштабной ферментации циклоспорина.

Иммуносупрессивный эффект естественного циклоспорина был обнаружен в декабре 1971 года в ходе скринингового теста на подавление иммунитета, разработанного и осуществленного Хартманном Ф. Стэхелином в Sandoz. Химическая структура циклоспорина была определена в 1976 году также в Сандозе. Успех лекарственного препарата-кандидата циклоспорина в предотвращении отторжения органов был продемонстрирован при трансплантации почки Р. Ю. Калне и его коллегами из Кембриджского университета, а также при трансплантации печени, выполненной Томасом Старзлом в больнице Университета Питтсбурга . Первым пациентом 9 марта 1980 г. была 28-летняя женщина. В Соединенных Штатах Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило циклоспорин для клинического использования в 1983 году.

Показания

Иммуносупрессивные свойства циклоспорина были разработаны в лаборатории Sandoz (ныне Novartis ) в Базеле профессором Жаном-Франсуа Борелем.

Эффективность циклоспорина А в предотвращении отторжения аллотрансплантата была впервые продемонстрирована для трансплантации печени д — ра Томаса Starzl , Университет Pittsburgh . Первым пациентом, получившим его, была 28-летняя женщина,9 марта 1980 г.. Циклоспорин был одобрен в г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).

Помимо трансплантации органов, циклоспорин используется в дерматологии для лечения наиболее тяжелых форм псориаза и атопического дерматита . В ревматологии это исключительное показание для лечения ревматоидного артрита и связанных с ним заболеваний. Он был изучен при нескольких других аутоиммунных заболеваниях, таких как синдром Стивенса-Джонсона , при язвенном колите в случае отсутствия ответа на кортикостероиды и при некоторых неинфекционных задних или умеренных увеитах . Местный циклоспорин также изучается и уже назначается в виде глазных капель при лечении тяжелого кератоконъюнктивита с резистентностью к местным кортикостероидам или без нее , хотя мы сожалеем о небольшом масштабе исследований, проведенных по этому предмету, в частности из-за редкости тяжелых случаев. форма кератоконъюнктивита. В этом случае глазные капли производятся и расфасовываются в больничной аптеке.

Циклоспорин А был изучен как возможное нейропротекторное средство при травмах головы, и экспериментально было показано, что он эффективен в снижении связанного с травмой повреждения головного мозга. Циклоспорин А блокирует формирование поры перехода митохондриальной проницаемости, канала митохондриальной мембраны, участвующего в генезе повреждений, связанных с черепными травмами и нейродегенеративными заболеваниями .

В 2020 году исследование, проведенное группой испанских исследователей, показало, что лечение циклоспорином обеспечивает более высокий шанс на выживание во время заражения Covid-19.