Детрузитол

Взаимодействия препарата Детрузитол

Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP 3А4, таких как макролидные антибиотики (эритромицин и кларитромицин) или противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол и миконазол), а также антипротеазных средств, поскольку эти препараты могут повышать концентрацию тольтеродина в плазме крови и риск передозировки.
Одновременное лечение другими препаратами, обладающими антихолинэргическими свойствами, может приводить к увеличению выраженности терапевтического действия и нежелательных эффектов. Напротив, при одновременном назначении агонистов М-холинорецепторов терапевтическое действие тольтеродина может снижаться.
Кетаконазол, мощный ингибитор CYP 3A4, значительно повышает концентрацию тольтеродина в плазме крови при одновременном применении у лиц со сниженным метаболизмом (то есть при отсутствии CYP 2D6 пути метаболизма). Для пациентов, применяющих кетоконазол или другие мощные ингибиторы CYP 3А4, рекомендуемая суточная доза препарата составляет 2 мг.
Возможны фармакокинетические взаимодействия с другими препаратами, метаболизирующимися с участием цитохромов P450 2D6 (CYP 2D6) или CYP 3A4. Однако одновременное лечение флуоксетином (сильный ингибитор CYP 2D6, который метаболизируется до норфлуоксетина, который является ингибитором CYP 3A4) приводит лишь к незначительному увеличению общей экспозиции несвязанного тольтеродина и эквивалентного ему по активности 5-гидроксиметильного метаболита. Это не приводит к клинически значимому взаимодействию.
Клинические исследования продемонстрировали отсутствие взаимодействия с варфарином и комбинированными пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел).
Не получено каких-либо подтверждений тому, что тольтеродин способен ингибировать активность CYP 2D6, 2С19, 2С9, ЗА4 или 1А2.

Фармакологические свойства препарата Детрузитол

Конкурентный антагонист холинергических мускариновых рецепторов мочевого пузыря и слюнных желез. Связываясь с этими рецепторами, препарат вызывает снижение сократительной функции мочевого пузыря и уменьшение слюноотделения. В экспериментах на животных была выявлена селективность тольтеродина в отношении рецепторов мочевого пузыря по сравнению с рецепторами слюнных желез. Выраженное влияние тольтеродина на функцию мочевого пузыря было отмечено также у здоровых добровольцев. После приема 6,4 мг препарата отмечено неполное опорожнение мочевого пузыря, увеличивалось количество остаточной мочи и уменьшалось напряжение детрузора.
После приема внутрь тольтеродин метаболизируется в печени и превращается в 5-гидроксиметильное производное, которое является основным фармакологически активным метаболитом. Этот метаболит обладает близкими к тольтеродину фармакологическими свойствами и у лиц с повышенным обменом веществ существенно усиливает действие препарата.
Терапевтический эффект тольтеродина развивается через 4 нед лечения. Как тольтеродин, так и его 5-гидроксиметильное производное, высокоспецифичны в отношении мускариновых рецепторов и не оказывают существенного влияния на другие типы рецепторов.
После приема препарата внутрь тольтеродин быстро абсорбируется в пищеварительном тракте. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1–3 ч после приема и повышается пропорционально дозе тольтеродина в интервале 1–4 мг.
Тольтеродин в основном метаболизируется в печени с помощью полиморфного фермента CYP 2D6 с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита. Системный клиренс тольтеродина у лиц с повышенным метаболизмом составляет около 30 л/ч, а терминальный период полувыведения — 2–3 ч.
У лиц со сниженным метаболизмом (с недостаточностью CYP 2D6) тольтеродин подвергается дезалкилированию изоферментами СУР ЗА с образованием неактивного метаболита — N-дезалкилированного тольтеродина.
Снижение клиренса и увеличение периода полувыведения (до 10 ч) тольтеродина у лиц со сниженным метаболизмом ведет к повышению его концентрации примерно в 7 раз на фоне концентраций 5-гидроксиметильного метаболита, не поддающихся определению. Вследствие этого экспозиция (площадь AUC) несвязанного тольтеродина у лиц со сниженным метаболизмом близка к сумме величин AUC тольтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита у пациентов с активным CYP 2D6 при одинаковом режиме дозирования. Следовательно безопасность, переносимость и клинический эффект препарата одинаковы независимо от фенотипа. Равновесная концентрация достигается на протяжении 2 дней.
Абсолютная биодоступность тольтеродина составляет 65% у лиц со сниженным метаболизмом (лишенных CYP 2D6) и 17% у лиц с повышенным метаболизмом (большинство пациентов). Прием пищи не влияет на экспозицию несвязанного тольтеродина и активного 5-гидроксиметильного метаболита у лиц с повышенным метаболизмом, хотя уровень тольтеродина в крови повышается, когда его принимают во время еды. Также не отмечают клинически значимых изменений и у лиц со сниженным метаболизмом.
Тольтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом; несвязанные фракции составляют 3,7 и 36% соответственно. Объем распределения тольтеродина — 113 л.
После введения -тольтеродина около 77% радиоактивной метки выводится с мочой и 17% — с калом, при этом менее 1% — в неизмененном виде и около 4% в виде 5-гидроксиметильного метаболита. Карбоксилированный метаболит и соответствующий ему дезалкилированный метаболит составляют около 51 и 29% количества, выводящегося с мочой.
Экспозиция несвязанного тольтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у больных циррозом печени увеличивается приблизительно в 2 раза.

Передозировка препарата Детрузитол, симптомы и лечение

Самая высокая доза, которую получали добровольцы, составляла 12,8 мг тольтеродина L-тартрата на один прием. Наиболее выраженными симптомами, которые при этом отмечали, были нарушения аккомодации и болезненные позывы к мочеиспусканию.Лечение: промывание желудка и прием активированного угля. При выраженных центральных антихолинергических эффектах (галлюцинациях, сильном возбуждении) — физостигмин; при судорогах или выраженном возбуждении — бензодиазепины, при тахикардии — блокаторы β-адренорецепторов; при нарушениях дыхания — ИВЛ; при задержке мочи — катетеризация мочевого пузыря; при нарушениях аккомодации — глазные капли с пилокарпином и/или перевод пациента в темное помещение.

Побочные эффекты препарата Детрузитол

Тольтеродин может вызывать М-холинолитические эффекты легкой и средней степени, такие как сухость кожи и слизистых оболочек, уменьшение слезоотделения, диспепсия.
Ниже приведены побочные эффекты, отмеченные в клинических исследованиях, которые рассматриваются как потенциально связанные с применением препарата.Инфекции — бронхит;со стороны иммунной системы — аллергические реакции;психические нарушения — нарушения сознания;со стороны нервной системы — головокружение, головная боль, сонливость;со стороны глаз — сухость глаз, нарушение зрения, в том числе нарушения аккомодации;со стороны сердечно-сосудистой системы — тахикардия;со стороны вестибулярного аппарата — вертиго;со стороны сосудов — покраснение кожи;со стороны ЖКТ — сухость во рту, диспепсия, запор, боль в животе, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс;со стороны кожи и ее придатков — сухость кожи;со стороны почек и мочевых путей — дизурия, задержка мочи;общие проявления — повышенная утомляемость, головная боль, боль в груди;влияние на результаты исследований — увеличение массы тела.