Доксепин

Химия

Доксепин представляет собой трициклическое соединение, в частности дибензоксепин, и в его химической структуре три кольца слиты с присоединенной боковой цепью. Это единственный продаваемый трициклический антидепрессант с дибензоксепиновой кольцевой системой. Доксепин — это третичный амин, трициклический антидепрессант , с его боковой цепью, деметилированный метаболит нордоксепин, являющийся вторичным амином. Другие трициклические антидепрессанты на основе третичных аминов включают амитриптилин , имипрамин , кломипрамин , дотиепин и тримипрамин . Доксепин представляет собой смесь стереоизомеров (E) и (Z) (последний известен как цидоксепин или цис-доксепин) и коммерчески используется в соотношении примерно 85:15. Химическое название доксепина — (E / Z) -3- (дибензо оксепин-11 (6 H) -илиден) — N, N-диметилпропан-1-амин, а его форма в виде свободного основания имеет химическую формулу C 19 H 21 NO с молекулярной массой 279,376 г / моль. Лекарство коммерчески используется почти исключительно в виде гидрохлоридной соли; бесплатная база использовалась редко. Регистрационный номер CAS для свободного основания — 1668-19-5, а гидрохлорида — 1229-29-4.

Противопоказания.

К известным противопоказаниям относятся:

  • Повышенная чувствительность к доксепину, другим трициклическим антидепрессантам или любому из содержащихся в нем вспомогательных веществ .
  • Глаукома .
  • Предрасположенность к задержке мочи, как при доброкачественной гиперплазии простаты .
  • Использование ингибитора моноаминоксидазы за последние 14 дней.

Беременность и кормление грудью

Его использование беременным и кормящим женщинам не рекомендуется, хотя имеющиеся данные свидетельствуют о том, что он вряд ли окажет негативное влияние на развитие плода. Однако отсутствие данных исследований на людях означает, что в настоящее время невозможно исключить какой-либо риск для плода. и что он, как известно, проникает через плаценту . Доксепин секретируется с грудным молоком, и сообщалось о случаях угнетения дыхания у новорожденных, связанных с использованием доксепина матерью.

Фармакокинетика.

Абсорбция : через 2–4 часа после однократного приема 75 мг доксепина достигаются пиковые значения в сыворотке крови 26,1 (8,8–47,4) нг / мл.

Распределение : Объем распределения 20,2 (9,1–33,3) л / кг. Связывание белка для доксепином, а также для его метаболита desmethyldoxepin составляет около 76%.

Метаболизм : метаболизм доксепина включает деметилирование, N- окисление, гидроксилирование и образование глюкуронида. Доксепин метаболизируется в значительной степени в печени ( эффект первого прохождения : 55–87%) с образованием дезметилдоксепина, который также эффективен; его средние пиковые значения сыворотки через 2-10 часов составляли 9,7 (4,8-14,5) нг / мл.

Выведение : средний период полувыведения неизмененного доксепина составляет 17 (8–24) часов, средний плазменный клиренс составляет 0,84 л / кг / час. Период полувыведения десметилдоксепина составляет 51 (33–80) час. При ежедневном приеме 75 мг стабильный уровень достигается на 9-й день.

Индивидуальные доказательства

  1. Индекс Мерк . Энциклопедия химикатов, лекарств и биологических препаратов. 14-е издание. 2006, ISBN 0-911910-00-X , стр. 581.
  2. ↑ A. Kleemann , J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances — Synthesis, Patents, Applications. 4-е издание. (2000), Thieme-Verlag Stuttgart, ISBN 978-1-58890-031-9 .
  3. Европейская фармакопея. 6-е издание. Deutscher Apotheker Verlag, Штутгарт, 2008 г., ISBN 978-3-7692-3962-1 , стр. 2390-2392.
  4. ↑ Aktories u.a .: Общая и специальная фармакология и токсикология. 9-е издание. С. 345 ф.
  5. ↑ Информация для специалистов из Швейцарского сборника лекарственных средств: Sinquan; Статус: июнь 2010 г.
  6. Торстен Крац, Альберт Дифенбахер: Психофармакотерапия в старости. Избегание лекарственных взаимодействий и полипрагмазии. В: Deutsches Ärzteblatt. Volume 116, Issue 29 f. (22 июля) 2019, pp. 508-517, p. 512.
  7. Rote Liste Service GmbH (Ред.): Rote Liste 2017 — каталог лекарств для Германии (включая разрешения ЕС и некоторые медицинские устройства). 57-е издание. Rote Liste Service GmbH, Франкфурт-на-Майне 2017, ISBN 978-3-946057-10-9 , стр. 1045.

Общество и культура

Родовые имена

Доксепин — это общее название препарата на английском и немецком языках, а также его INN и BAN , а гидрохлорид доксепина — это USAN , USP , BANM и JAN . Его родовое название на испанском и итальянском языках и его DCITdoxepina , на французском языке и его DCFdoxépine , а на латыни — doxepinum .

Цис или ( Z ) стереоизомер доксепином известна как cidoxepin , и это его ИНН , а cidoxepin гидрохлорид является его USAN .

Фирменные наименования

Он был представлен под торговыми марками Quitaxon и Aponal компанией Boehringer и Sinequan компанией Pfizer.

По состоянию на октябрь 2017 года доксепин продается под многими торговыми марками по всему миру: Adnor, Anten, Antidoxe, Colian, Deptran, Dofu, Doneurin, Dospin, Doxal, Doxepini, Doxesom, Doxiderm, Flake, Gilex, Ichderm, Li Ke Ning, Mareen, Ноктадерм, Oxpin, Patoderm, Prudoxin, Qualiquan, Quitaxon, Sagalon, Silenor, Sinepin, Sinequan, Sinquan и Zonalon. Он также продается как комбинированный препарат с левоментолом под торговой маркой Doxure.

Утверждения

Пероральные составы доксепина одобрены FDA для лечения депрессии и бессонницы для поддержания сна, а его составы для местного применения одобрены FDA для краткосрочного лечения некоторых кожных кожных заболеваний. В то время как в Австралии и Соединенном Королевстве единственными разрешенными показаниями являются лечение большой депрессии и зуда при экземе, соответственно.

Доксепин инструкции по формам выпуска

Инструкция к лекарству Доксепин, противопоказания и способы применения, побочные эффекты и отзывы об этом препарате. Мнения врачей и возможность обсудить на форуме.

Доксепин, капсулы

Фармакологические действия

Ингибирует обратный нейрональный захват биогенных аминов (норадреналина, серотонина), блокирует центральные H1-рецепторы, обладает холинолитической и альфа1-адренолитической активностью.

Способ применения и дозы

Внутрь. Начальная доза — 10–25 мг в сутки 3 раза в день; при умеренных и тяжелых невротических состояниях — до 150 мг в сутки (максимальная суточная доза — 300 мг); детям старше 12 лет — 0,5 мг/кг в сутки.

Фармакокинетика

Быстро и полно всасывается в ЖКТ. Cmax — через 1–3 ч, равновесная концентрация (30–150 мкг/мл) — через 2 нед. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер в молоко кормящей матери. Деметилируется в печени до деметилдоксепина. T1/2 — 8–24 ч, деметилдоксепина — 33–80 ч. Выводится с мочой в виде метаболитов.

Клиническая фармакология

Проявляет умеренное антидепрессивное действие (отчетливое влияние на настроение — через 10–14 дней от начала приема).

Показания

Депрессивные состояния, сопровождающиеся тревожностью (в частности, при предстарческих, старческих инволюционных, реактивных и послеродовых психозах, при маниакально-депрессивном психозе), неврозы, нарушения сна невротического генеза, легкие бредовые синдромы, возникающие при лечении хронического алкоголизма.

Противопоказания

Гиперчувствительность, глаукома, аденома предстательной железы, острый инфаркт миокарда, тяжелое нарушение функции почек, печени и кроветворной системы, детский возраст (до 12 лет).

Побочные действия

Головная боль, головокружение, сонливость или бессонница, спутанность сознания, дезориентация, беспокойство, чрезмерная седация, тошнота, рвота, запор, сухость слизистых оболочек ротовой полости и носа, тахикардия или брадикардия, мышечный тремор, повышенная потливость, кожная сыпь, зуд.

Взаимодействие

Усиливает эффекты атропина, леводопы, повышает токсичность барбитуратов, морфина и петидина. Сочетание с нейролептиками требует снижения дозы на 50%, с литием — может вызвать тяжелый пернициозный невротический синдром. Этанол увеличивает седативную активность.

Меры предосторожности

Не применяют с ингибиторами МАО (следует отменить за 2–3 нед), сульфопридом, хлорпромазином, хинидином, с осторожностью — с гликозидами наперстянки и баклофеном. Во время лечения нельзя управлять транспортными средствами или работать с движущимися механизмами

С осторожностью применяют у лиц пожилого возраста, истощенных, с тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Уведомления

Оставить отзыв

Побочные эффекты

Профиль побочных эффектов доксепина может отличаться от приведенного ниже списка в некоторых странах, где он лицензирован для использования в гораздо меньших дозах (а именно, 3 мг и 6 мг).

  • Центральная нервная система: утомляемость , головокружение, сонливость, головокружение, спутанность сознания, кошмары , возбуждение, повышенное беспокойство, трудности со сном, судороги (нечасто), временное спутанность сознания (делирий) , редко индукция гипомании и шизофрении (немедленно прекратите прием лекарств), экстрапирамидные побочные эффекты (редко), злоупотребление у пациентов с политоксикоманией (редко), звон в ушах (шум в ушах)
  • Антихолинергические: сухость во рту, запор, даже кишечная непроходимость (редко), затрудненное мочеиспускание, потоотделение, преципитация глаукомы.
  • Антиадренергические: низкое кровяное давление (если пациент слишком быстро встает из положения лежа / сидя в положение стоя — известное как ортостатическая гипотензия ), нарушения сердечного ритма (например, синусовая тахикардия , брадикардия и атриовентрикулярная блокада )
  • Аллергические / токсические: кожная сыпь, светочувствительность , поражение печени холестатического типа (редко), гепатит (крайне редко), лейко- или тромбоцитопения (редко), агранулоцитоз (очень редко), гипопластическая анемия (редко)
  • Прочие: часто повышенный аппетит и прибавка в весе, редко тошнота, редко высокое кровяное давление . У некоторых людей может увеличивать или уменьшать функцию печени.

Взаимодействия препарата Доксепин

Несовместим с ингибиторами МАО; доксепин назначают не ранее чем через 2 нед после их отмены

Доксепин нельзя применять одновременно с сульпиридом, хлорпромазином, хинидином; с осторожностью назначают в сочетании с баклофеном и гликозидами наперстянки. Доксепин потенцирует действие атропина и центральное действие леводопы, а также токсические эффекты барбитуратов, морфина и петидина

Сочетание доксепина с нейролептиками требует снижения дозы доксепина на 50%. Одновременное применение препаратов лития и прием этанола может потенцировать депримирующее действие доксепина.

Список аптек, где можно купить Доксепин:

  • Москва
  • Санкт-Петербург

Передозировка

Как и другие ТЦА, доксепин очень токсичен при передозировке . Легкие симптомы включают сонливость, ступор, нечеткость зрения и чрезмерную сухость во рту. Более серьезные побочные эффекты включают угнетение дыхания, гипотонию, кому, судороги, сердечную аритмию и тахикардию. Задержка мочи , снижение перистальтики желудочно-кишечного тракта (паралитическая кишечная непроходимость), гипертермия (или гипотермия), гипертензия, расширение зрачков и гиперактивные рефлексы — другие возможные симптомы передозировки доксепина. Лечение передозировки в основном является поддерживающим и симптоматическим и может включать в себя промывание желудка для уменьшения абсорбции доксепина. Также рекомендуются поддерживающие меры для предотвращения респираторной аспирации. Антиаритмические средства могут быть подходящей мерой для лечения сердечной аритмии, вызванной передозировкой доксепина. Медленное внутривенное введение физостигмина может обратить вспять некоторые токсические эффекты передозировки, такие как антихолинергические эффекты. Гемодиализ не рекомендуется из-за высокой степени связывания белков с доксепином. Мониторинг ЭКГ рекомендуется в течение нескольких дней после передозировки доксепина из-за возможности нарушения сердечной проводимости.

Показания

Doxepin одобрен для лечения от тревоги и депрессии в:

  • Тревожные неврозы (с соматическими симптомами или без них), реактивная депрессия, депрессивная тревога, алкоголизм;
  • психотическая депрессия, включая эндогенную депрессию;
  • депрессивные фазы маниакально-депрессивных реакций;
  • Послеродовая депрессия и депрессия в старости (инволюционная депрессия );
  • (Легкие) абстинентные симптомы от алкогольной, наркотической или наркотической зависимости.

На лечение Доксепином обычно реагируют пациенты со следующими симптомами: внутреннее напряжение, беспокойство, возбужденное состояние, бессонница, функциональные соматические жалобы, отсутствие интереса, чувство вины, задержка психомоторного развития, ипохондрия .

Помимо использования в качестве антидепрессанта, доксепин также используется в терапии зависимости, особенно для наркоманов.

Медицинское использование

Доксепин используется в виде таблеток для лечения большого депрессивного расстройства , тревожных расстройств и хронической крапивницы , а также для краткосрочной помощи при нарушениях сна после отхода ко сну (форма бессонницы ). В виде крема он используется для кратковременного лечения зуда, вызванного атопическим дерматитом или простым хроническим лишаем .

В 2016 году Американский колледж врачей посоветовал лечить бессонницу сначала лечением коморбидных состояний, затем когнитивно-поведенческой терапией и поведенческими изменениями, а затем лекарствами; доксепин был среди тех, которые рекомендовали для кратковременной помощи в поддержании сна на основании слабых доказательств. Рекомендации Американской академии медицины сна 2017 года, посвященные лечению с помощью лекарств, были аналогичными. Обзор методов лечения бессонницы, проведенный AHRQ в 2015 году, дал аналогичные результаты.

Обзор 2010 года показал, что местный доксепин полезен для лечения зуда.

Обзор методов лечения хронической крапивницы, проведенный в 2010 году, показал, что доксепин был вытеснен лучшими лекарствами, но все же иногда был полезен в качестве лечения второй линии.

Взаимодействия

Доксепин не следует использовать в течение 14 дней после использования ингибитора моноаминоксидазы (ИМАО), такого как фенелзин, из-за риска развития гипертонического криза или серотонинового синдрома . Его применение у людей , принимающих сильные CYP2D6 ингибиторы , такие как флуоксетин , пароксетин , Сертралин , дулоксетин , бупропион и Хинидин не рекомендуется из — за возможности накопления в отсутствие полной каталитической активности препарата. CYP2D6 . Печеночный фермент индукторы , такие как Карбамазепин , фенитойно, и барбитураты не рекомендуются у пациентов , получающих трициклические антидепрессанты , такие как Doxepin из — за возможную проблемный и быстрый метаболизм доксепин в таких лицах. Симпатомиметические агенты могут усиливать свое действие трициклическими антидепрессантами, такими как доксепин. Доксепин может также усиливать побочные эффекты холинолитиков , таких как бензтропин , атропин и скополамин . Толазамид в сочетании с доксепином был связан со случаем тяжелой гипогликемии у субъекта с диабетом II типа . Циметидин может повлиять на поглощение Doxepin. Алкоголь может потенцировать некоторые из депрессанты эффектов Doxepin ЦНС. Доксепин может ослабить действие антигипертензивных средств . Совместное лечение с депрессантами ЦНС, такими как бензодиазепины, может вызвать дополнительное угнетение ЦНС. Совместное лечение гормонами щитовидной железы также может увеличить риск побочных эффектов.

Фармакология

Доксепин — трициклический антидепрессант . Он действует как ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН) с дополнительным антиадренергическим, антигистаминным , антисеротонинергическим и холинолитическим действием .

Фармакодинамика

Доксепин
Сайт K i (нМ) Денежные средства
SERT 68–95 210 ( IC 50  (en) ) Человек
NET  (ru) 30–58 13 ( IC 50 ) Человек
DAT  ( дюйм ) > 10,000 4,600 ( IC 50 ) Человек
5-HT 1A  ( дюйм ) 276 Человек
5-HT 2A  ( дюйм ) 11–27 Человек
5-HT 2B  ( дюйм ) ND ND
5-HT 2C  (en) 200 8,8 Человеческая крыса
5-HT 3  ( дюйм ) ND Человек
5-HT 6  ( дюйм ) 136 Крыса
5-HT 7  ( дюйм ) ND ND
α 1  (ru) 24 Человек
α 1B  ( дюйм ) 12 Человек
α 2A  ( дюйм ) 1.100–1.270 Человек
α 2B  ( дюйм ) 28 год Человек
α 2C  (en) 96 Человек
D 2  (дюйм) 360 Человек
H 1  (дюйм) 0,09–1,23 Человек
H 2  (дюйм) 174 Человек
H 3  (дюйм) 39 800 Человек
H 4  (дюйм) 15 100 Человек
МАЧ 23–80 Человек
M 1  (дюйм) 18–38 Человек
M 2  (дюйм) 160–230 Человек
M 3  (дюйм) 25–52 Человек
M 4  (дюйм) 20–82 Человек
M 5  (дюйм) 5,6–75 Человек
hERG  (en) 6500 ( IC 50  (дюйм) ) Человек

Доксепин является ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина и обладает дополнительным антиадренергическим, антигистаминным , антисеротонинергическим и холинолитическим действием . Это специфический антагонист из гистаминового Н 1 и Н 2 рецепторов, серотонин 5-HT 2A и 5-HT 2C рецепторы, α 1 адренергического рецептора и мускариновых рецепторов ацетилхолина (М1-М5). Как и другие трициклические антидепрессанты , Доксепин часто назначают как эффективную альтернативу препаратам СИОЗС . Доксепин также является мощным блокатором потенциалзависимых натриевых каналов , и считается, что это действие связано как с его летальностью при передозировке, так и с его эффективностью в качестве анальгетика (в том числе при лечении нейропатической боли и в качестве местного анестетика ). Эффективность доксепина с точки зрения антагонизма рецепторов, в частности, следующая:

  • Чрезвычайно сильнодействующий: гистаминовый H 1 рецептор .
  • Сильный: α 1 адренергический рецептор , 5-HT 2A и мускариновые рецепторы ацетилхолина.
  • Умеренный: приемники 5-HT 2C и 5-HT 1A
  • Слабые: α 2 адренорецепторы и D 2 рецепторы

Основываясь на значениях IC 50 для ингибирования обратного захвата моноамина , доксепин относительно селективен в отношении ингибирования обратного захвата норэпинефрина с гораздо более слабым действием на переносчик серотонина. Хотя значительный эффект происходит в одном из специфических сайтов связывания серотонина, подтипе рецептора серотонина 5-HT 2A . На обратный захват дофамина влияние незначительно.

Основной метаболит доксепина, нордоксепин (десметилдоксепин), также фармакологически активен, но по сравнению с доксепином он гораздо более селективен в качестве ингибитора обратного захвата норадреналина. В общем, деметилированные варианты трициклических антидепрессантов третичного амина, такие как доксепин, являются гораздо более мощными ингибиторами обратного захвата норадреналина, менее мощными ингибиторами обратного захвата серотонина и менее сильными по своей антиадренергической, антигистаминной и антихолинергической активности.

Дозы антидепрессанта доксепина составляют от 25 до 300 мг / день, хотя обычно они превышают 75 мг / день. Дозы антигистаминов, в том числе для дерматологических целей и в качестве седативных / снотворных средств при бессоннице, считаются от 3 до 25 мг, хотя для лечения бессонницы использовались более высокие дозы от 25 до 50 мг, а в некоторых случаях даже до 150 мг. . В низких дозах, менее 25 мг, доксепин является чистым антигистаминным средством и обладает более сильным седативным действием. При дозах антидепрессантов более 75 мг доксепин оказывает более стимулирующее действие с антиадренергическим, антисеротонинергическим и антихолинергическим действием, и эти действия способствуют его побочным эффектам.

Доксепин представляет собой смесь стереоизомеров (E) и (Z) с примерным соотношением 85:15. Когда был разработан доксепин, не было предпринято никаких усилий для разделения или уравновешивания смеси после ее синтеза, что привело к асимметричному соотношению. (Z) Доксепин более активен как ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина, чем (E) Доксепин. Селективность доксепина в отношении ингибирования обратного захвата норэпинефрина по сравнению с серотонином, вероятно, связана с присутствием в смеси 85% (E) доксепина. Большинство других трициклических антидепрессантов на основе третичных аминов, таких как амитриптилин и имипрамин, не проявляют изомерию EZ или подобную асимметрию примесей и являются сравнительно более сбалансированными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина.

Исследовать

Антигистаминный

По состоянию на 2017 год не было убедительных доказательств того, что местный доксепин был полезен для лечения локализованной нейропатической боли.
Цидоксепин разрабатывается компанией Elorac, Inc. для лечения хронической крапивницы (крапивницы). По состоянию на 2017 год он находится в клинических испытаний по этому показанию. Препарат также исследовался для лечения аллергического ринита , атопического дерматита и контактного дерматита , но разработка по этим показаниям была прекращена.

Головная боль

Доксепин находился в стадии разработки Winston Pharmaceuticals в форме интраназального препарата для лечения головной боли . По состоянию на август 2015 года он проходил II фазу клинических испытаний по этому показанию. Оксеторон — средство от мигрени .

Химия

Доксепин представляет собой трициклическое соединение , в частности дибензоксепин , и имеет три кольца, слитые вместе с боковой цепью, присоединенной в его химической структуре . Это единственный ТЦА с дибензоксепиновой кольцевой системой, который поступил на рынок. Доксепин представляет собой третичный амин TCA, с его боковой цепью — деметилированный метаболит нордоксепин, являющийся вторичным амином . Другие ТЦА на основе третичных аминов включают амитриптилин , имипрамин , кломипрамин , досулепин (дотиепин) и тримипрамин . Доксепин представляет собой смесь из стереоизомеры (последний известен как cidoxepin или цис -doxepin) и используется коммерчески в соотношении приблизительно 85:15. Химическое название из доксепин представляет собой ( Е / Z ) -3- (дибензо [ Ь , е ] оксепин-11 (6 Н ) илидно) — N , N -dimethylpropan-1-амин и его свободное основание формы имеет химическую формулу C 19 H 21 NO с молекулярной массой 279,376 г / моль. Лекарство коммерчески используется почти исключительно в виде гидрохлоридной соли ; бесплатная база использовалась редко. Регистрационный номер CAS свободного основания является 1668-19-5 и гидрохлорида является 1229-29-4.