Толтеродин: описание, инструкция, цена

Медицинское использование

Физостигмин используется для лечения глаукомы и задержки опорожнения желудка . Поскольку он усиливает передачу сигналов ацетилхолина в головном мозге и может преодолевать гематоэнцефалический барьер , физостигмина салицилат используется для лечения антихолинергического отравления (то есть отравления веществами, которые препятствуют передаче сигналов ацетилхолина, такими как атропин , скополамин и др.) и другие передозировки антихолинергических препаратов). Он также используется для снятия нервно-мышечной блокады. Физостигмин является предпочтительным противоядием при отравлении дурманом дурманом . Он также является противоядием от отравления Atropa belladonna , так же как и от атропина . Он также использовался в качестве противоядия при отравлении GHB , но малоэффективен и часто вызывает дополнительную токсичность, поэтому не рекомендуется для лечения.

Было показано, что он улучшает долговременную память и когда-то рассматривался в качестве терапии болезни Альцгеймера , но в клинических испытаниях не было показано, что он дает убедительные преимущества, и это привело к очень частым умеренным и тяжелым побочным эффектам, таким как тошнота. , рвота , диарея , потеря аппетита, боли в животе и тремор , приводящие к частой отмене. Плохая переносимость физостигмина привела к тому, что от него отказались в пользу более поздних ингибиторов ацетилхолинэстеразы, три из которых используются в настоящее время: донепезил , галантамин и ривастигмин . В последнее время его начали использовать при лечении ортостатической гипотензии .

Недавно физостигмин был предложен в качестве противоядия от интоксикации гамма-гидроксибутиратом (GHB, сильнодействующее седативно-снотворное средство, которое может вызвать потерю сознания, потерю мышечного контроля и смерть). Физостигмин может противодействовать ГОМК, вызывая неспецифическое состояние возбуждения. Однако недостаточно научных данных, подтверждающих, что физостигмин должным образом лечит токсичность ГОМК. Кроме того, более низкие дозы ГОК производят более сильное действие на рецепторе GHB , чем на ГАКА B -рецепторе , в результате чего стимулирующего эффекта , который будет действовать синергический с физостигмином и производят гиперстимуляциями , когда уровни ГОК крови начинает падать.

У физостигмина также есть другие предлагаемые применения: он может обратить вспять нежелательные побочные эффекты бензодиазепинов, таких как диазепам , облегчая беспокойство и напряжение. Другое предлагаемое использование физостигмина — обратить вспять эффекты барбитуратов (любой из группы барбитуровых кислот, полученных для использования в качестве седативных или снотворных средств ).

Синтез

Первый полный синтез физостигмина Julian & Pikl (1935)

Физостигмин имеет два стереоцентра — два атома углерода, в которых соединяются пятичленные кольца, поэтому при любой попытке полного синтеза необходимо уделять внимание получению правильного стереоизомера. 71 синтез физостигмина дает 33 рацемических смеси и 38 продуктов одного энантиомера

Первый полный синтез физостигмина был осуществлен Джулианом и Пиклом в 1935 году. Основная цель формального синтеза физостигмина Джулиана заключалась в получении ключевого соединения ( L ) -эзеролина (соединение 10 на соседней диаграмме), превращение которого в физостигмин могло бы быть быть прямолинейным. В одной из своих более ранних работ Джулиан синтезировал кольцо физостигмина из 1-метил-3-формилоксиндола в качестве исходного материала, что было обнаружено Полом Фридлендером . Однако исходный материал был дорогим, и восстановление нитрила до амина (аналогично реакции соединения 6 с получением соединения 7 на диаграмме) натрием и спиртом не протекало с хорошим выходом. В своей второй работе «Исследования серии индола III» он значительно улучшил выход амина из нитрила, используя палладий и водород. Хотя ему удалось синтезировать целевое соединение, метод имел несколько недостатков. Во-первых, химическое разделение соединения 8 ненадежно, и химическое разделение рац- церетола дает оптически чистый продукт только после восьми перекристаллизаций его винной соли. Во-вторых, для восстановительного аминирования от соединения 8 к соединению 9 требуется большое количество Na. За годы, прошедшие после этой первоначальной работы, многие другие группы использовали различные подходы к построению кольцевой системы и продемонстрировали новые синтетические методы.

Биосинтез

Биосинтез физостигмина предполагается из метилирования триптамина и постгетероциклизации, катализируемых неизвестным ферментом:

Фармакология

Физостигмин влияет на метаболизм ацетилхолина . Это является обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы , фермент , ответственным за распад ацетилхолина в в нервно — мышечном соединении . Он косвенно стимулирует как никотиновые, так и мускариновые рецепторы ацетилхолина . Физостигмин имеет LD50 для мышей 3 мг / кг.

Биоактивность

Физостигмин действует как ингибитор ацетилхолинэстеразы. Его механизм заключается в предотвращении гидролиза ацетилхолина ацетилхолинэстеразой на участках передачи ацетилхолина. Это ингибирование усиливает действие ацетилхолина, что делает его полезным для лечения холинергических расстройств и миастении. Совсем недавно физостигмин был использован для улучшения памяти пациентов с болезнью Альцгеймера из-за его мощной антихолинэстеразной активности. Однако его лекарственная форма, салицилат физостигмина, имеет низкую биодоступность.

Физостигмин также выполняет миотическую функцию, вызывая сужение зрачков. Это полезно при лечении мидриаза . Физостигмин также увеличивает отток водянистой влаги в глазу, что делает его полезным при лечении глаукомы.

История

Калабарская фасоль

Народ эфик , проживающий в штате Кросс-Ривер, и народ ибибио в штате Аква-Ибом , на территории нынешней юго-восточной части Нигерии , первыми вступили в контакт с физостигмином, активным ингредиентом бобов Калабар . Калабарская фасоль, или колотый орех, была очень распространена в культуре Эфик в качестве сурового яда . Люди, обвиняемые в колдовстве, пили белый молочный экстракт бобов, полученный путем измельчения бобов в ступке и замачивания останков в воде. Если обвиняемые умирали, это считалось доказательством того, что они использовали колдовство. Если они выжили, обычно из-за того, что их вырвало ядом, то их объявляли невиновными и отправляли на свободу.

Открытие западной медицины

В 1846 году европейские миссионеры прибыли в то место, которое называлось Старым Калабаром, ныне частью Нигерии. Эти миссионеры писали об использовании калабарских бобов в качестве теста на колдовство. Эти бобы в конечном итоге вернулись в Шотландию, дом этих конкретных миссионеров, где в 1855 году токсиколог Роберт Кристисон испытал токсичность яда на себе, съев один. Он выжил, чтобы задокументировать этот опыт. В течение 1860-х годов бобы изучали несколько разных эдинбургских ученых, в том числе Дуглас Аргайл Робертсон, который написал статью об использовании экстракта калабарских бобов для глаз и был первым, кто применил его в медицинских целях, и Томас Ричард Фрейзер, который исследовал, как это сделать. лучше всего извлекать действующее начало, которое позже было определено как физостигмин. Фрейзер также чрезвычайно тщательно изучил антагонизм между физостигмином и атропином , в то время как концепция антагонизма практически не имела экспериментального подтверждения. Исследования Фрейзера по-прежнему являются основой сегодняшних знаний о взаимодействии атропина и физостигмина в различных и конкретных дозах. Впервые физостигмин для лечения глаукомы использовал Людвиг Лакер в 1876 году. Сам Лакер страдал от глаукомы, поэтому, как и Кристисон, он экспериментировал на себе, хотя Лакер был гораздо более научным и методичным в своем самолечении.

В 1920-х годах Отто Леви определил биомеханический механизм воздействия физостигмина на организм. Лоуи изучал, как действия, которые мы теперь считаем контролируемыми парасимпатической нервной системой , управляются химическими веществами. Во время своих исследований Лоуи обнаружил, что ацетилхолин и физостигмин действуют, предотвращая ингибирование ацетилхолина. В 1936 году Леви был удостоен Нобелевской премии за работу по открытию ацетилхолина и биохимических передатчиков. Более важные открытия, связанные с физостигмином, были сделаны в Эдинбургском университете в 1925 году. Эдгар Стедман и Джордж Баргер определили структуру физостигмина, используя метод, называемый химической деградацией. Позднее в 1935 году Перси Лавон Джулиан первым синтезировал физостигмин. Английский ученый Роберт Робинсон также работал над синтезом физостигмина, но на удивление Джулиан, относительно неизвестный ученый в то время, оказался успешным.

В 1934 году, работая в больнице Святого Альфеджа в Лондоне, доктор Мэри Уокер обнаружила, что подкожная инъекция физостигмина может временно обратить вспять мышечную слабость, обнаруживаемую у пациентов, страдающих миастенией . Она отметила, что симптомы и признаки миастении были аналогичны тем, которые обнаруживаются при отравлении кураре , и в то время физостигмин использовался в качестве противоядия от отравления кураре. Ее статья, объясняющая первый случай успешного лечения миастении с помощью физостигмина, была опубликована в The Lancet в июне 1934 года.

Калабар (Calabar)

 Physostigma venenosum Balforum — Физостигма ядовитая. Калабарский боб. «Судилищный боб».

Вьющаяся деревянистая лиана до 15 м длины с большими трой­чатыми листьями. Листочки яйцевидные, заостренные, до 15 см длины. Корни короткие и толстые. Цветки пурпуровые, мотыль­ковые, собраны в висячие кистевидные соцветия. Плод — широко­линейный, светло-бурый боб 12—16 см длины с двумя — четырьмя семенами. Семена темно-коричневые, почковидные 2—3,5 см длины.
Растет во влажных тропических лесах Африки, Гвинее. Разводится Бразилии и Индии.
Применяемая часть: высушенные семена.
Химический состав: алкалоиды: физостигмин, эзерин, генезери эзеранин, изофизостигмин, эзеридин, физовенин; жирное масло, состоящее из глицеридов бегониевой кислоты; стигмастерин и фитостерин.
Калабарский боб известен с глубокой древности. У дикарей Африки он применялся для так называемого «божьего суда». В силу наличия в бобах рвотного вещества не все отравленные умирали. Вытяжка из калабарских бобов употреблялась при различных нервных заболеваниях — невралгиях, эпилепсии, столбняке, хорее, бронхиальном катаре, атоническом запоре и в качестве противоядия при отравлении атропином, стрихнином. Назначалась по 0,005— 0,002 г и вдвое больше (Хагер).
Физостигмин салициловокислый применяется, главным образом, в глазной практике для снижения глазного давления при лечении глаукомы. Вводится в 0,25-1% растворе по 1—2 капли в конъюнктивальный мешок. Реже применяется при атонии кишечника, при послеоперационном параличе кишечника и метеоризме. Применение ограничено, так как нередко после физостигмина наблюдается коллапс и паралич дыхания.

Physostigma введена в гомеопатию доктором Реутом в 1864 г. Было проведено много испытаний, из которых следует отметить испытание Кристизона. Он довел себя почти до состояния кол­лапса. Он испытал сильное сердцебиение, головокружение и зату­манивание зрения. Полуобморочное состояние вызвало у него приятное ощущение. Physostigma применяется в гомеопатии, глав­ным образом, при заболевании глаз, особенно при глаукоме, вызванной травмой, из-за способности Physostigma снижать кровя­ное давление. Другим проверенным показанием является мышечная слабость, особенно в спине и конечностях. Действие на централь­ную нервную систему проявляется необычными ощущениями. Ис­пытуемому кажется, что он «теряет рассудок», что «в голове у него шар или рыбья кость», в желудке чувствует пустоту или, наоборот, переполнение. Кажется, что «сердце бьется в горле». Характерным признаком является также отвращение к питью холодной воды и к купанью в холодной воде.

Глаукома. Нистагм. Расстройство аккомодации. Рассеянный склероз. Гемиплегия. Истерия. Миастения. Болезнь Паркинсона.
Главные показания
Нервная система. Раздражительность. Непереносимость боли. Истощение нервной системы. Умственное истощение — пациент ничего не помнит. Головокружение. Головная боль с ощущением сжимающего обруча вокруг головы. Мышечная слабость с расстрой­ством координации движений. Наклонность к параличу. Судороги.
Глаза. Боли в орбитах. Летающие мушки и искры перед глазами. Сильная тяжесть в веках. Фотофобия. Спазм цилиарных мышц. Туман перед глазами. Сужение зрачков.
Сердечно-сосудистая система. Ощущение пульсации во всем теле. Ощущение онемения в левой руке. Потливость.
Пищеварительные органы. Слюнотечение. Тошнота. Рвота. Отвращение к пище, табаку, кофе. Ощущение в желудке тяжести или пустоты и слабости. Боли в желудке. Сильная икота. Вздутие живота
с урчанием. Острые режущие боли внизу живота. Атонический запор. Понос с тенезмами и жжением.
Модальности. Ухудшение от питья холодной воды, от холода, от купанья, по ночам, от хождения. Улучшение от лежания на правой стороне.
Дозы. Дается в Зх, 6 и 30 делениях.