Эффективная антигипертензивная терапия: в центре внимания хлорталидон

Оглавление

Механизм действия
Хлорталидон: дозировка
Фармакокинетика.
Химия
Взаимодействие с другими препаратами
Общество и культура
Хлорталидон: противопоказания
Побочные эффекты
Подробное описание

Механизм действия

Хлорталидон снижает реабсорбцию натрия и хлорида, прежде всего, за счет ингибирования симпортера Na + / Cl — в апикальной мембране клеток дистальных извитых канальцев в почках. Хотя хлорталидон часто называют «тиазидоподобным» диуретиком, он отличается от тиазидных диуретиков тем, что, помимо подавления симпортера Na + / Cl — , он также сильно ингибирует множественные изоформы карбоангидразы. Некоторое мочегонное действие хлорталидона также связано с ингибированием карбоангидразы в проксимальных канальцах. Хроническое воздействие хлорталидона снижает скорость клубочковой фильтрации . Мочегонный эффект хлорталидона снижается у лиц с почечной недостаточностью. Увеличивая доставку натрия в дистальные почечные канальцы, хлорталидон косвенно увеличивает экскрецию калия через механизм натрий-калиевого обмена (т.е. апикальные каналы ROMK / Na в сочетании с базолатеральными Na + / K-АТФазами). Это может привести к снижению концентрации калия и хлоридов в крови, а также к легкому метаболическому алкалозу ; однако мочегонный эффект хлорталидона не зависит от кислотно-щелочного баланса человека, которого лечат.

Существует неопределенность в отношении механизма эффекта снижения артериального давления, возникающего при хроническом воздействии хлорталидона. Первоначально диуретики снижают артериальное давление за счет уменьшения сердечного выброса и уменьшения объема плазмы и внеклеточной жидкости. В конце концов, сердечный выброс возвращается к норме, а объем плазмы и внеклеточной жидкости немного меньше нормы, но сохраняется снижение периферического сосудистого сопротивления , что приводит к общему снижению артериального давления. Уменьшение внутрисосудистого объема вызывает повышение активности ренина в плазме и секреции альдостерона , что дополнительно способствует потере калия, связанной с терапией тиазидными диуретиками.

Хлорталидон: дозировка

Перорально, утром, во время еды, 1 ×/день или через день. Гипертония: 25 мг/день, в случае необходимости дозу увеличить до 50 мг/день, для дальнейшего снижения давления следует применить комбинированную терапию. Сердечная недостаточность: 25–50 мг/день, при необходимости дозу можно увеличить до 100–200 мг/день; при поддерживающей терапии можно применять ежедневно или через день. Отеки: индивидуальная дозировка, максимальная доза 50 мг/день. Несахарный диабет: 100 мг 2 ×/день, далее дозу снизить до 50 мг/день. Детям старше 6 лет обычно 0,5–1 мг/кг массы тела/48 ч; максимальная доза 1,7 мг/кг массы тела/48 ч

Фармакокинетика.

Хлорталидон медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта после приема внутрь. Он имеет длительный период полувыведения и, следовательно, пролонгированное мочегонное действие, что приводит к сохранению мочегонного эффекта, несмотря на пропущенную дозу. Это пролонгированное действие хлорталидона, несмотря на пропущенные дозы, может объяснить более высокую эффективность хлорталидона по сравнению с препаратом с более коротким периодом полувыведения, гидрохлоротиазидом. Хлорталидон выводится из организма в основном почками в неизмененном виде. Таким образом, у лиц с пониженной функцией почек клиренс хлорталидона снижается, а период полувыведения увеличивается.

Как и другие тиазидные диуретики, хлорталидон проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком. Хлорталидон может подавлять лактацию и использовался по этому показанию. Из-за своего длительного периода полувыведения хлорталидон может накапливаться у новорожденных с грудным молоком, несмотря на то, что он получил только около 6% от дозы, скорректированной по массе матери.

Химия

Хлорталидон относится к классу сульфамоилбензамидов. Поскольку в нем отсутствует бензотиадиазиновая структура диуретиков тиазидного типа, его называют тиазидоподобным диуретиком. Хлорталидон легко растворяется в диметилацетамиде (DMA), диметилформамиде (DMF), диметилсульфоксиде (DMSO) и метаноле ; он также растворим в теплом этаноле .

Хлорталидон — это официальное название лекарства в соответствии с ( INN / BAN ), которая представляет собой систему наименования лекарств, координируемую Всемирной организацией здравоохранения . Хлорталидон — это официальное название лекарства в соответствии с ( USAN ), которая представляет собой систему наименования лекарств, координируемую Советом USAN, который спонсируется Американской медицинской ассоциацией (AMA), Фармакопейной конвенцией США (USP), и Американская ассоциация фармацевтов (APhA).

Взаимодействие с другими препаратами

Пациентам, получающим одновременно хлорталидон и литиевые соли, следует контролировать уровень лития в сыворотке. Препарат усиливает токсические эффекты гликозидов наперстянки, недеполяризующих миорелаксантов, амантадина, цитотоксических средств (например, циклофосфамида, метотрексата), а также нефротоксический эффект НПВП. Усиливает гипотензивный эффект других антигипертензивных препаратов (например, гуанетидина, метилдопа, β-блокаторов, вазодилататоров, антагонистов кальция, ингибиторов АПФ). Эффект хлорталидона увеличивает одновременное применение кортикостероидов, АКТГ, b2- адреномиметиков, амфотерицина, карбеноксолона. Препарат ослабляет эффект противодиабетических препаратов и симпатомиметиков. Снижает экскрецию хинидина. Уменьшенный эффект хлорталидона наблюдается под влиянием НПВП, а увеличенный – при параллельном использовании барбитуратов. Из-за применения алкоголя, наркотиков, обезболивающих или седативных средств может усугубляться ортостатическая гипотензия. Препарат может увеличивать частоту возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу. За 2-3 дня до начала лечения ингибиторами АПФ рекомендуется прекращение применения диуретиков, а если это невозможно, следует снизить дозу ингибиторов АПФ. Пациентам, получающим одновременно хлорталидон и ингибиторы АПФ, следует избегать применения препаратов, содержащих калий или использовать калийсберегающие диуретики. Препараты, подавляющие перистальтику желудочно-кишечного тракта (например, атропин, бипериден), могут увеличивать биодоступность хлорталидона, а ионообменные смолы (например, холестирамин), может её уменьшать. Совместное использование препарата с солями кальция или витамином D может привести к гиперкальциемии. Одновременное применение циклоспорина может повысить риск возникновения гиперурикемии и подагры.

Общество и культура

Хлорталидон запрещен для занятий некоторыми видами спорта (включая крикет ), поскольку он является мочегонным средством и может использоваться для снижения массы тела или для маскировки сопутствующего приема препаратов, повышающих работоспособность. В таких видах спорта, как борьба или бокс, спортсмены классифицируются по массе тела; прием мочегонного средства, такого как хлорталидон, может снизить массу тела и тем самым позволить спортсмену соревноваться в более легкой весовой категории, что дает преимущество. Диуретики, такие как хлорталидон, также снижают концентрацию в моче одновременно принимаемых препаратов, повышающих работоспособность, или их метаболитов, что затрудняет обнаружение этих препаратов с помощью анализа мочи.

Хлорталидон: противопоказания

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата и другим лекарственным средствам аналогичной структуры (сульфаниламидам), тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина

Соблюдать осторожность пациентам с почечной недостаточностью (у больных с тяжелыми нарушениями функции почек может возникнуть азотемия, а в случае длительного использования — накопление препарата в организме), или пациентам с заболеваниями печени (даже незначительные изменения водно-электролитного баланса могут привести к возникновению печёночной комы, особенно у людей с циррозом печени). Нет информации относительно безопасности применения препарата детьми

Во время лечения следует контролировать уровень калия и натрия в крови и обеспечить поступление в организм достаточного количества калия, иногда можно одновременно применять калийсберегающие диуретики. В связи с увеличением экскреции электролитов не рекомендуется диета с ограничением соли.

Побочные эффекты

В некоторых обзорах обнаружен такой же риск, что и гидрохлоротиазид, в то время как в других обзорах обнаружен более высокий риск побочных эффектов.

Иногда возникает гипокалиемия (низкий уровень калия в крови); риск гипокалиемии выше у людей с дефицитом магния
Гипомагниемия (низкий уровень магния в крови) обзор четырех клинических испытаний показал, что низкий уровень магния в крови наблюдался у 20% людей в течение нескольких недель после начала лечения 50 мг хлорталидона в день. Риск гипомагниемии, связанной с хлорталидоном, выше у лиц с сахарным диабетом, которые имеют низкое потребление магния с пищей.
Гипонатриемия (низкий уровень натрия в крови) возникла у 4,1% субъектов, рандомизированных для лечения систолической гипертензии в исследовании пожилых людей в группу хлорталидона, по сравнению с 1,3% в контрольной группе. Риск гипонатриемии варьируется от 5 на 100 000 человеко-лет для лиц моложе 40 лет до 730 на 100 000 человеко-лет для лиц старше 80 лет. Гипонатриемия более вероятна у людей с определенными генетическими вариантами транспортера простагландина SLCO2A1, связанными с повышенным уровнем PGE _{2 в} моче и несоответствующим низким уровнем АДГ в плазме в условиях низкой осмоляльности плазмы . Гипонатриемия, связанная с тиазидами, часто более серьезна, чем гипонатриемия, связанная с петлевыми диуретиками, потому что преобладающее действие тиазидов происходит на поздних этапах канальцевого кровотока, что снижает возможность применения дополнительных корректирующих действий дальше по канальцам.
Гиперкальциемия (высокий уровень кальция в крови) может возникать у здоровых людей, подвергающихся воздействию хлорталидона, но более вероятно, что это произойдет, когда люди с субклиническим гиперпаратиреозом будут подвергаться воздействию хлорталидона.
Гиперурикемия , высокий уровень мочевой кислоты в крови
Гипергликемия , высокий уровень сахара в крови чаще встречается у людей с дефицитом магния.
Гиперлипидемия , высокий уровень холестерина и триглицеридов
Головная боль
Тошнота / рвота
Фоточувствительность, повышенная восприимчивость к солнечным ожогам кожи при воздействии солнечных лучей.
Фотоонихолизное отслоение ногтей от ногтевого ложа под воздействием солнечных лучей
Увеличение веса
Подагра ; примерно вдвое увеличивает риск
Панкреатит

Частота и тяжесть этих побочных эффектов значительно снижается при использовании хлорталидона в более низких дозах (например, 12,5 мг в день).

Подробное описание

Фармакологическое действие

Угнетает реабсорбцию ионов Na+ и Cl- в дистальных и, частично, проксимальных канальцах, способствует выведению ионов K+, Mg2+ и воды, задерживает Ca2+. Уменьшая содержание Na+ в сосудистой стенке, снижает ее чувствительность к сосудосуживающим влияниям. Уменьшает объем внеклеточной жидкости и объем плазмы крови, снижает минутный объем сердца. Диуретический эффект развивается через 2–4 ч после приема (в среднем через 2,6 ч); продолжительность диуретического действия достигает 48–72 ч и может увеличиваться при почечной недостаточности.

Биодоступность — 64%. После приема внутрь 50 и 100 мг Cmax достигается через 12 ч и составляет 9,4 и 16,5 ммоль/л соответственно. Связывание с белками плазмы — примерно 75%. T1/2 — 35–50 ч. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде.

Противопоказания

Гиперчувствительность, гипокалиемия, острая почечная недостаточность (анурия), печеночная кома, острый гепатит, сахарный диабет (тяжелые формы), подагра.

Применение при беременности и кормлении грудью

В опытах на крысах и кроликах, получавших хлорталидон в дозах, до 420 раз превышавших дозу для человека, неблагоприятного действия хлорталидона на плод не обнаружено.

При беременности — только по показаниям (возможные неблагоприятные последствия — желтуха плода или новорожденного, тромбоцитопения, гипокалиемия у грудных детей).

Категория действия на плод по FDA — B.

Хлорталидон проникает в грудное молоко, в связи с этим необходимо решить вопрос либо о прекращении грудного вскармливания, либо о приеме хлорталидона (учитывая значимость лекарства для матери).

Побочные действия

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, вертиго, головная боль, парестезия, ксантопсия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): ортостатическая гипотензия (может усилиться под влиянием этанола, барбитуратов и анестетиков), аритмия (вследствие гипокалиемии), тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, эозинофилия, апластическая анемия.

Со стороны органов ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, гастроспазм, запор/диарея, внутрипеченочный холестаз, желтуха, панкреатит.

Аллергические реакции: пурпура, фотосенсибилизация, сыпь, крапивница, кожный васкулит/синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз).

Прочие: нарушения солевого баланса, такие как гипонатриемия (в т.ч. сопровождающаяся неврологическими симптомами — спутанность сознания, спазмы и судороги, ослабление процессов мышления, утомляемость, раздражительность), гипохлоремический алкалоз и гипокалиемия (в т.ч. сухость во рту, повышенное чувство жажды, неритмичное сердцебиение, изменения настроения или психические изменения, спазмы или боль в мышцах, тошнота или рвота, необычная усталость или слабость, слабый пульс), гипомагниемия, гиперкальциемия, гиперурикемия (подагра), гипергликемия, глюкозурия, гиперлипидемия, снижение потенции.

Взаимодействие

Одновременное применение с литием не рекомендуется, поскольку в связи с ослаблением почечного клиренса может проявляться токсическое действие лития; кроме того, литий оказывает нефротоксические эффекты. Усиливает действие курареподобных миорелаксантов и гипотензивных ЛС (в т.ч. гуанетидина, метилдопы, бета-адреноблокаторов, вазодилататоров, БКК, ингибиторов МАО). На фоне приема сердечных гликозидов может усугублять нарушения ритма, возникшие вследствие дигиталисной интоксикации. Гипокалиемическое действие усиливается при сопутствующем введении глюкокортикоидов, амфотерицина и карбеноксолона. НПВС ослабляют диуретическое и гипотензивное действие. Может обусловливать необходимость коррекции (увеличение или уменьшение) дозы инсулина и увеличение дозы пероральных гипогликемических ЛС.