Ривароксабан

Исследовательская работа

Исследователей из Института клинических исследований Дьюка обвинили в сокрытии клинических данных, используемых для оценки ривароксабана. Герцог протестировал ривароксабан в клиническом испытании, известном как ROCKET AF. Клиническое исследование, опубликованное в 2011 году в Медицинском журнале Новой Англии и возглавляемое Робертом Калиффом , тогдашним комиссаром FDA, показало, что ривароксабан более эффективен, чем варфарин, в снижении вероятности ишемического инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий. Достоверность исследования была поставлена ​​под сомнение в 2014 году, когда фармацевтические спонсоры Bayer и Johnson & Johnson обнаружили, что используемые устройства для мониторинга крови INRatio не работали должным образом. Последующий анализ, проведенный командой Duke, опубликованный в феврале 2016 года, показал, что это не имело значительного эффекта. об эффективности и безопасности в испытании.

Отмечена недостаточная представленность расовых меньшинств в клинических испытаниях. По сравнению с варфарином эффективность и безопасность оказались одинаковыми для разных расовых подгрупп.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Xaа, обладающий высокой биодоступностью при приёме внутрь.

Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свёртывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде.

Фактор Ха является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Ха катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название «тромбинового взрыва». Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Xa увеличивается в 300000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Xa, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Xa могут остановить «тромбиновый взрыв». Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свёртывающих систем.

Фармакодинамические эффекты

У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха.

Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и хорошо коррелирует с концентрациями в плазме (г = 0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 1–4 часа после приёма таблетки (то есть на максимуме эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день, и от 10 до 50 секунд у пациентов со средней степенью нарушения функции почек, принимающих 15 мг один раз в день.

У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2–4 часа после приёма таблетки (то есть на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд у пациентов, принимающих 15 мг два раза в день, и от 15 до 30 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день.

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest, однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.

Также, если для этого есть клиническое обследование, концентрация ривароксабана может быть изменена при помощи калиброванного количественного анти-фактора Xa теста.

В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свёртывания крови не требуется.

У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT электрокардиограммы под влиянием ривароксабана не наблюдалось.

Общество и культура

Экономика

Использование ривароксабана вместо варфарина стоит в 70 раз дороже, по данным Express Scripts Holding Co, крупнейшего менеджера по льготам для аптек в США. По состоянию на 2016 год Bayer утверждал, что препарат был лицензирован в 130 странах и что более 23 миллионов пациентов прошли курс лечения.

Одобрение

В сентябре 2008 года Министерство здравоохранения Канады выдало разрешение на продажу ривароксабана для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у людей, перенесших плановую полную замену тазобедренного сустава или полную замену коленного сустава .

В том же месяце Европейская комиссия также выдала разрешение на продажу ривароксабана для предотвращения венозной тромбоэмболии у взрослых, которым проводится плановая замена тазобедренного и коленного суставов.

1 июля 2011 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (US FDA) одобрило ривароксабан для профилактики тромбоза глубоких вен (ТГВ), который может привести к тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), у взрослых, перенесших операцию по замене тазобедренного и коленного суставов.

4 ноября 2011 г. FDA США одобрило ривароксабан для профилактики инсульта у людей с неклапанной фибрилляцией предсердий .

Судебный иск

25 марта 2019 года в США было урегулировано более 25000 исков по поводу ривароксабана на сумму 775 миллионов долларов, которые должны быть выплачены пострадавшим. Истцы обвинили производителей лекарств в том, что они не предупредили о риске кровотечения, утверждая, что их травмы можно было бы предотвратить, если бы врачам и пациентам была предоставлена ​​надлежащая информация.

Побочные эффекты

Самый серьезный побочный эффект — кровотечение , в том числе сильное внутреннее кровотечение . Ривароксабан связан с более низкой частотой серьезных и смертельных кровотечений, чем варфарин, но связан с более высокой частотой кровотечений в желудочно-кишечном тракте . Хотя сейчас доступен реверсивный агент для ривароксабана ( Andexanet alfa / AndexXa ); его безопасность и эффективность не так хорошо изучены, как средства отмены для более старого антикоагулянта, варфарина ( концентрат витамина К и протромбинового комплекса ), что означает, что серьезное кровотечение может быть труднее контролировать.

По состоянию на 2015 год постмаркетинговые оценки показали токсичность для печени, и необходимы дальнейшие исследования для количественной оценки этого риска. Лекарство противопоказано людям со значительным заболеванием печени и терминальной стадией заболевания почек, у которых лекарство не испытывалось.

У ривароксабана есть предупреждение в рамке, чтобы прояснить, что люди, принимающие лекарство, не должны прекращать его, прежде чем поговорить со своим лечащим врачом , потому что преждевременное прекращение может увеличить риск инсульта.

В 2015 году на ривароксабан приходилось наибольшее количество зарегистрированных случаев серьезных травм среди лекарств, регулярно контролируемых в Системе сообщений о побочных эффектах (AERS) FDA.

Различные исследования показывают, что апиксабан имеет преимущества перед ривароксабаном.

Реверсивный агент

В октябре 2014 года Portola Pharmaceuticals завершила фазы I и II клинических испытаний андексанета альфа в качестве антидота ингибиторов фактора Ха с небольшими побочными эффектами и приступила к испытаниям фазы III. Ожидается, что Andexanet alfa будет одобрен в 2016 году. Andexanet alfa был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в мае 2018 года под торговым названием AndexXa .