Оглавление
Влияние БФ на риски переломов различной локализации
Для доказательства способности антиостеопоротических препаратов значимо снижать риск переломов проводятся рандомизированные клинические исследования (РКИ) большой статистической мощности. Как правило, сначала планируются РКИ, в которых показывается влияние исследуемого препарата на риск вертебральных переломов, поскольку для этого достаточно включить в исследование примерно 1000 пациентов, а установить факт наличия компрессионных переломов нетрудно с помощью рентгеноморфометрии. Поскольку частота переломов бедра существенно ниже, чем вертебральных переломов, в общей популяции населения, для получения статистически значимых положительных результатов в РКИ следует включать большее число пациентов с остеопорозом (6000-8000). Для оценки влияния антиостеопоротических препаратов на риск всех невертебральных переломов одних РКИ бывает недостаточно, соответственно, выводы по этому вопросу делаются на основании мета-анализов, систематических обзоров и других объединенных исследований (табл. 2).
Таблица 2. Рандомизированные клинические исследования, показавшие антипереломный эффект БФ.
Из всех БФ, зарегистрированных для лечения постменопаузального остеопороза, только три из них (алендронат, ризедронат и золедроновая кислота) имеют доказательства по снижению риска переломов шейки бедра. Риски невертебральных переломов также снижались при применении этих трех БФ.
Анализ литературы позволил различным национальным научным обществам и ассоциациям сформулировать основные показания к профилактике и лечению первичного и вторичного остеопо- роза посредством БФ (табл. 3).
Таблица 3. Спектр показаний к БФ по профилактике и лечению остеопороза.
Профилактика
Важнейшими мерами профилактики лекарственноиндуцированного ОП и
переломов являются :
- выявление и оценка других возможных факторов риска потери костной массы и развития переломов у лиц,
использующих потенциально опасные в отношении костной ткани ЛС; - сведение к минимуму воздействия потенциально опасных в отношении ОП и переломов ЛС: использование самой
низкой дозы и, по возможности, наиболее короткого курса терапии; - замена, по возможности, потенциально опасных ЛС на аналогичные, но с меньшим риском отрицательного
воздействия на костную ткань, выбор наиболее безопасного способа введения ЛС.
Так, ингаляционные глюкокортикостероиды в низких и средних дозах, в отличие от ингаляционных, не вызывают
заметной потери костной массы и предпочтительны для лечения хронической обструктивной болезни легких и
бронхиальной астмы . У пациентов, перенесших трансплантацию органа, можно рассмотреть применение таких
иммуномодуляторов, как рапамицин, такролимус или микофенолат мофетил, которые с меньшей вероятностью вызывают
ОП, чем циклоспорин . Современные противоэпилептические препараты, такие как ламотриджин, топирамат и
леветирацетам, вызывают ОП реже, чем фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал . Было показано, что ритонавир –
ингибитор протеазы, который часто используется для усиления антиретровирусной терапии, ингибирует созревание и
функцию остеокластов, способствуя снижению резорбции кости. Ралтегравир или абакавир могут иметь преимущества
перед тенофовира дизопроксилом у пациентов с высоким риском остеопении или ОП . По сравнению с варфарином
прием ривароксабана и апиксабана ассоциирован со значительно более низким риском развития ОП и переломов,
поэтому они предпочтительны к назначению при наличии соответствующих показаний .
Особенности фармакокинетики БФ
В настоящее время существует два способа применения БФ — внутрь и внутривенно. Прием БФ внутрь сопряжен с рядом обстоятельств, обусловленных их фармакокинетикой и фармакодинамикой. БФ в таблетированной форме должны приниматься после длительного голодания (обычно утром — примерно через 6-8 часов после последнего приема пищи) для обеспечения лучшей абсорбции в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). При соблюдении этих условий менее 1 % действующего вещества может всосаться. При приеме БФ с пищей их всасывание может полностью блокироваться. Период полужиз- ни БФ короткий. С костной тканью связывается 40-60 % всосавшейся дозы, прежде всего в участках скелета с активным ремоделированием. Оставшаяся часть действующего вещества быстро экскретируется почками. В ЖКТ БФ не метаболизируются и выводятся в неизмененном виде с калом.
Стабильное содержание ризедроната в кости достигается через 57 дней после начала терапии. Период полужизни препарата у женщин с постменопаузальным остеопорозом составляет 561 час .
Ведение пациентов с лекарственно-индуцированным остеопорозом
Тактика ведения больных с лекарственно-индуцированным ОП аналогична таковой при лечении первичного ОП. Одним из
важнейших условий эффективной терапии является прекращение приема ЛС, оказывающего негативное влияние на костную
ткань, или уменьшение его дозы. Следует придерживаться существующих рекомендаций по предотвращению и лечению
лекарственно-индуцированного ОП, развивающегося при приеме тех или иных ЛС (например, глюкокортикостероидов)
. При отсутствии конкретных рекомендаций большинство экспертов сходятся во мнении, что бисфосфонаты и другие
препараты, рекомендованные для лечения первичного ОП, являются приемлемыми вариантами лечения и
лекарственно-индуцированного ОП . Однако необходимо помнить, что существующие критерии начала терапии ОП
не учитывают дополнительные риски, связанные с использованием препаратов, предрасполагающих к его развитию. У
пациентов с риском развития лекарственно-индуцированного ОП профилактическое лечение с использованием
бисфосфонатов следует рассматривать при величине Т-критерия ниже -1 в позвоночнике или бедре .
Алендронат, ризедронат, золендроновая кислота и терипаратид одобрены для лечения ОП, вызванного
глюкокортикостероидами. Причем терипартид, повидимому, является наиболее эффективным из этих ЛС .
Деносумаб не одобрен для терапии стероидного ОП, но его прием ассоциировался со снижением риска переломов у
женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы, и у мужчин с раком
предстательной железы, получающих гормон-депривационную терапию. Препа рат рекомендуется применять для
предупреждения низкотравматических переломов и повышения МПК у данной когорты пациентов .
Другие препараты, которые могут быть рассмотрены для лечения ОП, вызванного ЛС, включают в себя кальцитонин и
ралоксифен у женщин (селективный модулятор эстрогенных рецепторов, СМЭР). Приме нение ралоксифена в течение 3-х
лет ассоциировалось со снижением риска переломов тел позвонков у пациентов с переломом тела позвонка в анамнезе
на 30% и снижением риска у пациентов без переломов в анамнезе на 55% .
Обзор клинических исследований по ризедронату
В двух РКИ продолжительностью 3 года ризедронат назначался ежедневно в дозе 2,5 или 5,0 мг одновременно с 1000 мг кальция и 500 ME витамина D женщинам в постменопаузе с установленным остеопорозом и переломами позвонков в анамнезе (3684 человека). Критерии включения в исследование:
- возраст не старше 85 лет;
- длительность менопаузы 5 лет и более;
- наличие 2 или более рентгенографически подтвержденных вертебральных переломов или 1 вертебрального перелома и снижение МПК ≤-2 SD по показателю T-критерия.
Уже через год частота новых переломов позвонков снизилась на 62 % по сравнению с контролем, частота переломов иной локализации в течение 3 лет уменьшилась на 33-39 % (уровень А) . Однако в дальнейшем пациенты, получавшие ризедронат в дозе 2,5 мг/сут, были исключены из анализа вследствие низкой эффективности использованной дозы.
Кокрановский обзор, выполненный в 2001 г., поставил задачу определить возможности ризедроната по предотвращению риска переломов бедра у пожилых женщин . Пациенты были разделены на две группы. В первую вошли женщины 70-79 лет с показателем МПК по Т-критерию < -4,0 SD или Т-критерию < -3,0 SD и наличием одного или более факторов риска перелома бедра. Вторая группа была составлена из пациентов старше 80 лет, при этом показатели МПК не обязательно должны были соответствовать критериям остеопороза. Лечение ризедронатом продолжалось в течение 3 лет в дозе 2,5; 5 мг/сут, контрольная группа получала плацебо. Всего в основной группе оказались 3624 пациента, в группе плацебо — 1821. Основная группа пациентов старше 80 лет состояла из 2573 женщин, группа плацебо — из 1313. В результате анализа было установлено, что в группе пациентов 70-79 лет наблюдалось снижение абсолютного риска перелома бедра на 1,3 %, что соответствовало показателю NNT 77 (р = 0,009). Показатель NNT достаточно часто стал использоваться для доказательства эффективности лекарственной терапии. NNT (Number Need to Treat) указывает на то, сколько пациентов нужно пролечить для предотвращения одного случая неблагоприятного события/перелома. У женщин с верифицироваными вертебральными переломами снижение абсолютного риска перелома бедра составило 3,4 %, а показатель NNT равнялся 29 (р = 0,003).
